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小腸移植におけるNotchシグナルの免疫応答制御とメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K09104
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関東海大学

研究代表者

森 昌玄  東海大学, 医学部, 助教 (00445389)

研究分担者 渡邉 稔彦  東海大学, 医学部, 教授 (50306734)
清水 隆弘  東海大学, 医学部, 助教 (80626705)
穂積 勝人  東海大学, 医学部, 教授 (30246079)
佐藤 健人  東海大学, 医学部, 准教授 (50235363)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワード小腸移植 / 虚血再潅流障害 / Notchシグナル / 免疫応答 / 虚血再灌流障害 / Delta-like 4 / メモリーCD4T細胞 / 短腸症候群
研究開始時の研究の概要

臓器移植領域では、機能獲得の面からのアプローチで免疫寛容の誘導因子として、機能喪失の面からのアプローチで移植片の拒絶反応やGVHDにおけるT細胞活性化の中心的な調節因子としてNotchシグナルの役割を明らかにされつつある。移植周術期の短期的なNotchシグナル阻害が長期に継続する移植片保護効果を認める、NotchリガンドであるDll1およびDll4が細胞性・液性免疫の両者を不活化させる、などNotchシグナル経路はこれまでにない新規の拒絶反応抑制効果・免疫調節作用を示すことから、小腸虚血再灌流障害、小腸移植において従来の治療法の弱点を克服する新規治療法として期待できる。

研究成果の概要

Notchシグナル経路は小腸虚血再灌流モデルのin vivoでは、Notch経路遮断により生存日数の延長が認められ、組織学的にも虚血再灌流障害の軽減が認められた。in vitroの系では、炎症性サイトカインはNotchリガンド抗体治療群においてはTNF-αとMCP-1のmRNA発現は抑制され、Western Blot法により治療群においてHemeoxidase-1(HO-1)の著明な減少が認められた。Notchリガンド抗体治療群は無治療群に比べ小腸粘膜上皮のTUNEL染色陽性の細胞の増加を抑制していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

短腸症候群を呈し小腸機能不全に陥った患児は、肝不全が進行した場合は小腸移植が唯一の救命治療である。強力な免疫抑制療法での拒絶反応の制御は限界に達しており、これまでと違う免疫制御の新戦略が必要である。Notchシグナル経路は発生・分化・ 増殖などさまざまな生命現象に関与する重要なシグナル経路である。臓器移植領域では、NotchリガンドであるDll1およびDll4が細胞性・液性免疫の両者を不活化させることなど、Notchシグナル経路はこれまでにない新規の拒絶反応抑制効果・免疫調節作用を示すことから、小腸虚血再灌流障害、小腸移植において従来の治療法の弱点を克服する新規治療法として期待できる。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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