治療誘導性の腫瘍代謝ネットワーク再編に着目した、乳がん補助療法の錬成

• 研究課題/領域番号: 19K09109
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 河合 賢朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (80513530)
• 研究分担者: 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462) ; 角川 陽一郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (60221173)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 化学療法 / 細胞老化 / 代謝 / 乳がん / 放射線療法

研究開始時の研究の概要

我々は最近、抗がん剤処理を受けた後に生存する残存腫瘍細胞における代謝酵素スイッチを見出だした。これまでの検討で、この代謝酵素スイッチは、DNA損傷への応答であることが示唆されている。重要なことに、このイベントが抗がん剤耐性に大きく寄与することも示唆されている。本研究では、化学/放射線療法に伴う代謝酵素スイッチの普遍性やメカニズム、意義の解明に取り組む。治療ストレス下の代謝応答を標的にした乳がん補助療法の錬成に向けて、その基礎となるデータを収集する。

研究成果の概要

化学療法・放射線療法にて残存する老化腫瘍細胞を除去、あるいはその活動をおさえることで治療成績を向上させるコンセプトのもと、種々の検討を行った。とくに治療誘導性の細胞老化において、NAD合成が亢進することに着目した。マウスxenograftでの治療実験において、シスプラチン化学療法とNAD合成阻害とが著しい治療効果を示すことが分かった。またNAD前駆体の摂取制限によってNAD代謝に干渉出来るか否かを検討した。動物モデルにて、そのような食事介入が血中栄養成分に及ぼす影響を網羅的に調べた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウスxenograftでの治療実験におけるシスプラチン・NAD合成阻害の高い相乗効果は、今後さらなる検証をすすめる価値がある。また、今回はシスプラチンのみでの検討だが、他抗ガン剤や放射線治療とNAD合成阻害の併用についても検討する意義は高い。一方、米国を中心にプレシジョン（精密な）栄養学の概念が発達しつつある。そのような先進的概念を乳がん治療においても早期に取り入れるべきで、本研究はその一歩とみることが可能だろう。食事改変により化学療法の成績が変わったという今回の結果は、一層の検証を行う価値があると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Bird's eye view analysis of in situ cholesterol metabolic pathways in breast cancer patients and its clinicopathological significance in their subtypes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosaka S, Miyashita M, McNamala K, Nomura M, Shima H, Kawai M, Sato I, Harada-Shoji N, Ishida T, Choi MH, Sasano H
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 106103-106103
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106103
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Amino Acid Metabolic Reprogramming via L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) for Endocrine-Resistant Breast Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Haruhiko、Harada-Shoji Narumi、Ebata Akiko、Sato Miku、Soga Tomoyoshi、Miyashita Minoru、Tada Hiroshi、Kawai Masaaki、Kosaka Shinkichi、Onuki Koji、Usami Shin、Furumoto Shozo、Hayashi Shinichi、Abe Takaaki、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 17 ページ: 4375-4375
  • DOI: 10.3390/cancers13174375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(13) 号: 13 ページ: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Breast cancer survival among Japanese individuals and US residents of Japanese and other origins: a comparative registry-based study (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Ogiya R, Niikura N, Kumamaru H, Takeuchi Y, Okamura T, Kinoshita T, Aogi K, Anan K, Iijima K, Ishida T, Iwamoto T, Kawai M, Kojima Y, Sakatani T, Sagara Y, Hayashi N, Masuoka H, Yoshida M, Miyata H, Tsuda H, Imoto S, Jinno H.
  • 雑誌名: Breast cancer research and treatment 巻: 184 号: 2 ページ: 585
  • DOI: 10.1007/s10549-020-05869-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergent metabolic responses dictate vulnerability to NAMPT inhibition in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kei、Nomura Miyuki、Sakamoto Yoshimi、Ito Shigemi、Morita Mami、Kawai Masaaki、Yamashita Yoji、Ito Kiyoshi、Yamada Hidekazu、Shima Hiroshi、Yaegashi Nobuo、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 号: 9 ページ: 1379-1388
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13736
  • 査読あり