ミトコンドリアDNAによる潰瘍性大腸炎関連癌の早期発見マーカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号	19K09137
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分55020:消化器外科学関連
研究機関	東京大学
研究代表者	田中敏明東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (30647540)
研究分担者	石原聡一郎東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443) 畑啓介東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60526755) 野澤宏彰東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173) 川合一茂東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80571942)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円) 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円) 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円) 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード	ミトコンドリアDNA / 潰瘍性大腸炎関連大腸癌 / 潰瘍性大腸炎 / 大腸癌 / ミトコンドリア / 潰瘍性大腸癌関連大腸癌 / ミトコンドリアＤＮＡ / 癌予測モデル / ＮＧＳ
研究開始時の研究の概要	潰瘍性大腸炎関連大腸癌の予後改善には早期発見が重要であるが、癌病変の平坦な携帯や周囲の粘膜の慢性炎症により早期発見は困難である。本研究では、潰瘍性大腸炎関連大腸癌の発癌の原因である粘膜の慢性炎症に着目し、慢性炎症によるミトコンドリアＤＮＡの遺伝子変化を元に発癌予測モデルを構築することを目的とした。本研究結果によりミトコンドリアＤＮＡで癌合併が背景粘膜のミドコンドリアＤＮＡの遺伝子変化で予測できれば、病変の早期発見・拾い上げに非常に有効である。
研究実績の概要	2022年までは潰瘍性大腸炎手術症例４５例に対してNGSを行い、癌合併症例ならびに癌非合併症例との比較で、 (1)Mutation burden腫瘍の有無の解析において、腫瘍を伴う症例の背景粘膜(以下T)の方が腫瘍を伴いわない背景粘膜 (以下N)よりも遺伝子変異数が多かったものの、設定した有意差には達することはなかった(T=47.5 N=43.7p=0.103)。(2)個々の遺伝子についての解析では、MT-7,MT-ND3、MT-HV-2内の合計5箇所の locusにおいて、T症例とN症例の遺伝子変異率の差を認めた。 (p=0.0313 p=0.0205, p=0.022, p=0.00748, p=0.00608)。などの結果が得られていた。ただしmutation burdenは傾向こそ認めるものの有意差が得らなかったこと、また、特定の変異の部位においても症例を増やして一貫性のある結果を得るのが課題であった。 2023年度は2021年6月から2023年1月までの手術症例を追加し、合計55標本での追加解析を行い以下の結果が得られた。（１）Mutation burdenは癌合併症例が有意に高かった(T=48.7±6.4 N=42.6±13.1, p=0.0236)。これまで癌合併症例は遺伝子変異が多い傾向のみ示されていたが症例を増やすことで有意差をもって証明された。（２）55症例で６箇所の部位で癌合併・悲合併症例での変異の差を認めた。うち３箇所がエクソン領域であり、NADH dehydrogenase subunit 5,　NADH dehydrogenase subunit 3,　ATP synthase F0 subunit 6　であった。ND3領域はこれまでの解析でも変異を認めており、マーカーの候補となりうると考える。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 4: 遅れている理由症例集積数の遅れならびに2020年から2022年にかけてコロナウイルス感染症蔓延に伴う入構制限などによる
今後の研究の推進方策	潰瘍性大腸炎の発癌は、炎症のコントロールや病悩期間、罹患範囲など種々の臨床的な因子との関連も示唆されている。今回まで得られた５５例のデータを、臨床病理学的な因子とも合わせて、一定の傾向ならびに発癌の予測モデルを構築でき得るかを検討する。また、一部のcase seriesとして抽出した症例について、メチル化の有無も追加解析として行う予定である。