| 研究課題/領域番号 |
19K09148
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
黒田 新士 岡山大学, 大学病院, 助教 (60633758)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 金ナノ粒子 / 抗体薬物複合体 / 胃癌 / 組織内不均一性 / HER2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗体薬物複合体（antibody drug conjugate, ADC）は、抗体医薬に細胞障害活性を有する低分子医薬を結合させた新規治療薬であるが、組織内不均一性を有する胃癌に対してはその有効性を認めなかった。本研究では、金ナノ粒子を結合した抗体薬物複合体（Au-ADC）を作成し、HER2陽性・陰性それぞれの胃癌細胞株に対する治療効果とともに、HER2不均一性を有する胃癌細胞集団に対してもAu-ADCが治療効果を認めるか否かを、がん免疫の活性化やバイスタンダー効果などの観点から検証する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、3年の研究期間内に、組織内不均一性を有するHER2陽性胃癌に対する金ナノ粒子結合抗体薬物複合体の有効性を検討するが、2019年度には下記研究（Ⅰ、Ⅱ）を行う予定としており、その進捗を概説する。
Ⅰ．Au-ADCの作成と質的評価
臨床試験において胃癌に対してはその治療効果を確認できなかったが、現在乳癌に対して臨床応用されている抗体薬物複合体（ADC）である、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1、商品名：カドサイラ）に金ナノ粒子を結合した、金ナノ粒子結合T-DM1（ATDM1）を作成し、電子顕微鏡や動的散乱光測定による粒子径測定、分光光度計によるピーク吸収波長のシフトなどにより質的評価を行い、金ナノ粒子とT-DM1が結合体を形成していることを確認した。
Ⅱ．HER2陽性・陰性胃癌細胞株に対する治療効果
HER2陽性トラスツズマブ感受性ヒト胃癌細胞株（NCI-N87）、HER2陽性トラスツズマブ抵抗性ヒト胃癌細胞株（MKN7）、HER2陰性ヒト胃癌細胞株（GCIY）、マウス胃癌細胞株（T3-2D）を用いて、XTTアッセイにより、ATDM1の細胞治療効果をコントロールと比較検討したところ、ATDM1はどの細胞株においても、コントロール治療と比較し、有意に強力な細胞治療効果を発揮した。一方で、その治療効果に関して、それ程強いHER2依存性は確認できなかった。また、その治療メカニズムとしては、ウェスタンブロットおよびフローサイトメトリーにより、細胞周期のG2/M期の停止とオートファジー・アポトーシスの誘導が関与しているものと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画書の予定通りに進行しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の研究計画の通り、下記研究を遂行予定である。
Ⅲ．全身投与後のAu-ADC生体内分布
Ⅳ．Au-ADCのがん免疫に及ぼす影響
Ⅴ．不均一なHER2発現胃癌細胞集団に対する治療効果（バイスタンダー効果）
Ⅵ．マウス皮下移植腫瘍モデルにおける治療効果
Ⅶ．マウス同所性移植腫瘍モデルにおける治療効果
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