消化器癌進展におけるE3ユビキチンリガーゼ発現異常の役割解明

• 研究課題/領域番号: 19K09154
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 右田 和寛 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (40570990)
• 研究分担者: 中出 裕士 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (90745796) ; 國重 智裕 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (70745801) ; 宮尾 晋太朗 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (00833708)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: E3ユビキチンリガーゼ / RNF135 / 胃癌 / 食道癌

研究開始時の研究の概要

近年、腫瘍進展におけるユビキチンシステム異常の重要性が注目されている。本研究では、ユビキチンシステムの中で中心的役割を担うE3ユビキチンリガーゼの発現異常に着目し、主に胃癌、食道癌等の消化器癌を対象として、臨床検体を用いた研究、RNA干渉法を利用した種々のin vitro実験、in vivo実験を行う。腫瘍増殖、転移および治療抵抗性におけるE3ユビキチンリガーゼ発現異常の役割を詳細に検討し、消化器癌の進展機序を革新的に解明すること、新規癌治療法開発の基礎を築くことを目的とする。

研究成果の概要

胃癌切除標本を抗RNF135特異抗体を用いて免疫組織染色を行った。176例中171例（97.2%）の腫瘍において、RNF135の発現を認めた。RNF135高発現例は低発現例と比較し生存期間は有意に短く、RNF135発現レベルは独立予後規定因子であった。ヒト胃癌細胞株MKN45、MKN74のRNF135発現をsiRNAでノックダウンした。RNF135ノックダウン細胞株はコントロールと比較して、腫瘍細胞のG2/M期での細胞周期停止が誘導され、有意に細胞増殖が抑制された。
以上の結果から、胃癌においてRNF135は臨床的意義を有するだけでなく、腫瘍の増殖に関与し、治療標的となりうることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はユビキチンシステムにおいて中心的役割を担うE3ユビキチンリガーゼに着目し、胃癌進展におけるその異常の意義・役割を検討した。E3ユビキチンリガーゼであるRNF135はヒト胃癌組織で過剰発現しており、独立した予後規定因子となるなど臨床的意義を有することが判明した。また、発現レベルは胃癌細胞の増殖能と関連することが明らかとなった。本研究の成果はユビキチンシステム異常を介した消化器癌進展の解明、新たな癌治療開発の礎となるものと考えられる。