非EBV非MSI-high食道胃接合部腺癌の免疫回避機構解明と新規免疫治療の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09161
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 井田 智 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (80583038)
• 研究分担者: 高松 学 公益財団法人がん研究会, 有明病院 病理部, 医員 (00750366) ; 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045) ; 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 部長 (80254639)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食道胃接合部腺癌 / 免疫回避機構 / 腫瘍組織型 / 制御性T細胞 / 細胞傷害性T細胞 / 免疫チェックポイント / 網羅的解析 / 消化器外科 / 非EBV非MSI-high腫瘍 / 免疫染色 / Exome解析

研究開始時の研究の概要

本研究では、非EBV非MSI-high腫瘍組織の連続切片を作成し、複数の腫瘍免疫関連分子の免疫染色と、連続切片からLaser microdissection法にて採取されたDNAを用いたExome解析を行う。これら詳細な腫瘍免疫微小環境と腫瘍細胞の遺伝子変化の解析から、非EBV非MSI-highの食道胃接合部腺癌の主要な免疫回避機構を解明し、新たな免疫治療法の開発を目的とする。

研究成果の概要

上部消化管腺癌におけるTregとCTLのバランス（FOXP3/CD8比）と腫瘍の悪性度を、組織型（びまん型、分化型）別に検討を行った。FOXP3/CD8比の高群と低群を比較検討した結果、pStage I-III（N=250）のびまん型においてのみ、高群は有意に予後不良であった（疾患特異別5年生存率、高群57.1％、低群88.9％、P＝0.0096）。この結果は、多変量解析でも同様であった。なお、このような現象は腫瘍内部においては確認できなかった。つまり、食道胃接合部腺癌のびまん型は浸潤部のFOXP3＋細胞がCD8＋細胞より多く、再発を来たしやすく癌死するリスクが高い、ということを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

上部消化管腺癌での制御性T細胞（Treg）と細胞傷害性T細胞（CTL）のバランス（FOXP3+細胞数/CD8+細胞数＝FOXP3/CD8比）が悪性度と関与しているのではないか、という仮説を検証し、また組織型別に比較することにより、腫瘍組織型ごとの免疫回避機構のメカニズムを解明することができる。腫瘍免疫微小環境の理解は、有望な治療体系である免疫治療へ発展することができる。

研究成果

• [雑誌論文] Increased Rate of Serum Prealbumin Level after Preoperative Enteral Nutrition as an Indicator of Morbidity in Gastrectomy for Gastric Cancer with Outlet Obstruction (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Daisuke、Ida Satoshi、Hayami Masaru、Makuuchi Rie、Kumagai Koshi、Ohashi Manabu、Watanabe Masayuki、Sano Takeshi、Nunobe Souya
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 46 号: 3 ページ: 624-630
  • DOI: 10.1007/s00268-021-06384-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of perioperative nutritional intervention and exercise in gastric cancer surgery: A review (2021)
  • 著者名/発表者名: Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Nunobe Souya
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 6 号: 2 ページ: 197-203
  • DOI: 10.1002/ags3.12520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors and oncological impact of positive resection margins in gastrectomy for cancer: are they salvaged by an additional resection? (2021)
  • 著者名/発表者名: Muneoka Yusuke、Ohashi Manabu、Ishizuka Naoki、Hayami Masaru、Makuuchi Rie、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Sano Takeshi、Nunobe Souya
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 1 ページ: 287-296
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01238-w
  • NAID: 40022802883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different risk factors for three major recurrence patterns of pathological stage II or III gastric cancer patients who completed adjuvant S-1 monotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kano Yosuke、Ohashi Manabu、Muneoka Yusuke、Takahari Daisuke、Chin Keisho、Yamaguchi Kensei、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Makuuchi Rie、Sano Takeshi、Nunobe Souya
  • 雑誌名: European Journal of Surgical Oncology 巻: 47 号: 12 ページ: 3097-3104
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2021.04.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advantageous Short-Term Outcomes of Esophagojejunostomy Using a Linear Stapler Following Open Total Gastrectomy Compared with a Circular Stapler (2021)
  • 著者名/発表者名: Muneoka Yusuke、Ohashi Manabu、Makuuchi Rie、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Sano Takeshi、Nunobe Souya
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 45 号: 8 ページ: 2501-2509
  • DOI: 10.1007/s00268-021-06100-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncological outcomes in patients with pT1N0?3 or pT2?3N0 gastric cancer after curative resection without adjuvant chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yagi Shusuke、Nunobe Souya、Makuuchi Rie、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Ohashi Manabu、Sano Takeshi
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 406 号: 2 ページ: 419-426
  • DOI: 10.1007/s00423-021-02084-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic value of splenectomy to dissect splenic hilar lymph nodes for type 4 gastric cancer involving the greater curvature, compared with other types (2020)
  • 著者名/発表者名: Kano Yosuke、Ohashi Manabu、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Makuuchi Rie、Sano Takeshi、Hiki Naoki、Nunobe Souya
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 号: 5 ページ: 927-936
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01072-6
  • NAID: 40022329783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival outcomes of elderly patients with pathological stages II and III gastric cancer following curative gastrectomy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ryo、Nunobe Souya、Makuuchi Rie、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Ohashi Manabu、Sano Takeshi
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 4 号: 4 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1002/ags3.12339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraoperative conversion from laparoscopic gastrectomy to an open procedure: a decade of experience in a Japanese high-volume center (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Koshi、Hiki Naoki、Nunobe Souya、Jiang Xiaohua、Makuuchi Rie、Ida Satoshi、Ohashi Manabu、Yamaguchi Toshiharu、Sano Takeshi
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 35 号: 4 ページ: 1834-1842
  • DOI: 10.1007/s00464-020-07584-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical outcomes of radical gastrectomy following trastuzumab-based chemotherapy for stage IV HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ryo、Nunobe Souya、Osumi Hiroki、Takahari Daisuke、Yamamoto Noriko、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Ohashi Manabu、Sano Takeshi、Hiki Naoki
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 50 号: 10 ページ: 1240-1248
  • DOI: 10.1007/s00595-020-02011-9
• [雑誌論文] Risk factors and prognosis of gastric stasis, a crucial problem after laparoscopic pylorus-preserving gastrectomy for early middle-third gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ohashi M, Hiki N, Makuuchi R, Ida S, Kumagai K, Sano T, Nunobe S
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: - 号: 4 ページ: 707-715
  • DOI: 10.1007/s10120-019-01037-4
  • NAID: 40022270566
• [雑誌論文] Shorter Survival of Patients with Upper-Third Gastric Cancer Preoperatively Diagnosed as Stage IA Compared with Those with Middle to Lower Lesions (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Tatsuo、Ohashi Manabu、Tsujiura Masahiro、Ida Satoshi、Kumagai Koshi、Nunobe Souya、Sano Takeshi、Hiki Naoki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: 1 ページ: 276-283
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07782-1
• [学会発表] サルコペニアを防ぐ周術期の運動および栄養介入 ～消化器外科医が考えるアプローチ～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 井田智
  • 学会等名: 第58回日本リハビリテーション医学会学術集会
• [学会発表] がん専門病院における栄養療法の力 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井田智、伊沢由紀子、藤原彩、榎田滋穂、中屋恵梨香、川名加織、松下亜由子、熊谷厚志
  • 学会等名: 第36回日本臨床栄養代謝学会学術集会
• [学会発表] ロボット支援下胃切除術導入後の短期成績 (2021)
  • 著者名/発表者名: 幕内梨恵、井田 智、熊谷 厚志、大橋 学、布部 創
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃癌に対する胃切除でのガイドラインが推奨する近位側断端距離の腫瘍学的妥当性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大橋学、速水克、幕内梨恵、井田智、熊谷厚志、佐野武、布部創也
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 噴門側胃切除術における適切な遠位側断端距離 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小寺澤康文、大橋学、幕内梨恵、速水克、井田智、熊谷厚志、佐野武、布部創也
  • 学会等名: 第94回日本胃癌学会総会
• [学会発表] Feasibility study of TAS-118 plus oxaliplatin as perioperative chemotherapy for patients with locally advanced gastric cancer (APOLLO-11). (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahari, Manabu Ohashi, Atsuo Takashima, Takuro Mizukami, Naoki Ishizuka, Hitoshi Katai, Shinya Mikami, Takeru Wakatsuki, Keisho Chin, Satoshi Ida, Koshi Kumagai, Souya Nunobe, Satoru Iwasa, Miki Ito, Takeyuki Wada, Yukinori Yamagata, Takashi Ogura, Takeshi Sano, Narikazu Boku, Kensei Yamaguchi
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO GI 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 胃切除術後の早期運動および栄養介入が術後骨格筋量の変化に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井田智、熊谷 厚志、幕内 梨恵、大橋 学、佐野 武、布部 創也
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃切除術後の術式ごとの血糖変動とダンピング症状の発生との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井田智、李 基成、幕内 梨恵、熊谷 厚志、大橋 学、佐野 武、布部 創也
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 胃切除術後の血糖変動とダンピング症状発生との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井田智、李基成、幕内梨恵、熊谷厚志、大橋学、佐野武、布部創也
  • 学会等名: 第92回日本胃癌学会総会
• [学会発表] 腹腔鏡下胃切除術後膵液漏を避けるための膵臓を圧迫しない術野展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井田智、Jiang Xiaohua、熊谷厚志、布部創也、大橋学、佐野武、比企直樹
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃切除後早期筋肉量減少を抑える取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 井田智、大橋拓馬、熊谷厚志、布部創也、大橋学、佐野武、比企直樹
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会