難治性消化器癌のHippo pathway破綻による癌幹細胞能獲得の機構解明

• 研究課題/領域番号: 19K09177
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 林 洋光 熊本大学, 病院, 助教 (80625773)
• 研究分担者: 山下 洋市 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00404070) ; 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 中川 茂樹 熊本大学, 病院, 特任助教 (10594872) ; 今井 克憲 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60555746)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 消化器癌 / Hippo pathway / 癌幹細胞 / YAP / TAZ / Yap / Taz / 抗がん剤抵抗性 / 癌

研究開始時の研究の概要

YAP/TAZの発現変化が癌幹細胞様性質獲得に寄与し、さらに免疫による癌細胞死から回避している、という仮説に基づいて、その他の消化器癌において同様の研究を進めてきた。また、PDL-1, PDL-2による癌免疫逃避機構とYAP/TAZの発現変化が関与する基礎的実験結果を得ている。本研究では、消化器癌における腫瘍抑制シグナルHippo pathway の構成成分YAP/TAZによる癌幹細胞性の制御機構および免疫回避機構について分子生物学的に紐解き、臨床的特性と対比することにより癌幹細胞および癌免疫をターゲットにした新しい癌治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

膵癌では初期症状として膵管閉塞に伴う膵内分泌機能低下・高血糖を来すことがよく知られているが、腫瘍環境としての高血糖は膵癌細胞株においてYAP/TAZの発現上昇を引きおこし嫌気的解糖を促進することを同定した。また、高血糖は癌幹細胞マーカーでもあり抗がん剤抵抗性にも寄与するABCB1の発現を亢進させた。このABCB1の発現上昇はYAP/TAZの発現抑制もしくはYAP/TAZ阻害剤により抑えられ、抗がん剤抵抗性も改善することを同定した。
以上のように難治癌膵癌においては、YAP/TAZの発現上昇はABCB1といった癌幹細胞マーカーの発現を増加させ抗がん剤抵抗性に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト固形癌では腫瘍抑制シグナル伝達系Hippo pathwayの破綻による転写因子YAP/TAZの発現上昇が高頻度に認められており、近年発がんおよび癌進展におけるHippo pathwayの破綻が注目される。Hippo pathwayの破綻はYAPとTAZの発現上昇を引き起こすが、YAP/TAZの発現上昇はABCB1といった癌幹細胞マーカーの発現を増加させ抗がん剤抵抗性に寄与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Statin as a therapeutic agent in gastroenterological cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemura Norio、Hayashi Hiromitsu、Baba Hideo
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 14 号: 1 ページ: 110-123
  • DOI: 10.4251/wjgo.v14.i1.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD44 expression enhances chemoresistance and implies occult micrometastases after conversion hepatectomy for initially unresectable colorectal liver metastases (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Hayashi, Yuji Miyamoto, Takaaki Higashi, Yukiharu Hiyoshi, Takanobu Yamao, Norio Uemura, Kazuki Matsumura, Katsunori Imai, Yo-ichi Yamashita, Hideo Baba
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 12(9) ページ: 5955-5966
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical impact of statin intake and its biological mechanism via YAP/TAZ against hepatobiliary pancreatic cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Hayashi, Norio Uemura, Kazuki Matsumura, Zhao Liu, Hirohisa Satou, Yuta Shiraishi, Yuki Kitano, Katsunori Imai, Yo-ichi Yamashita, Hideo Baba
  • 学会等名: 日本肝胆膵外科学会
• [学会発表] 膵癌における スタチンのHippo-pathwayを介した抗腫瘍効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村紀雄、林洋光、東孝暁、伊 東山瑠美、中尾陽佑、遊佐俊彦、今井克憲、山下洋市、近本亮、馬場秀夫
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 膵癌に対するStatin投 与によるYAP/TAZを介した抗腫瘍効果に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村紀雄、林洋光、松村和季、 北村文優、伊東山 瑠美、中尾陽佑、山尾宣暢、東孝暁、山村 謙介、今井克憲、近本 亮、山下洋市、馬場秀夫
  • 学会等名: 第53回制癌剤適応研究会