高度脂肪肝再生過程で生じる広汎細胞死の発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K09192
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 准教授 (20571970)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 細胞ストレス / 肝再生 / 肝細胞死 / FRET / NAFLD / 脂肪肝 / 統合的ストレス応答 / 細胞死

研究開始時の研究の概要

障害後の肝臓は速やかに再生するが、脂肪肝では再生が障害される。特に、60％以上の肝細胞で脂肪滴を有する高度な脂肪肝においては、肝切除術後に重篤な再生障害を呈し、肝不全などの術後合併症を引き起こす。このような高度脂肪肝における再生障害が、肝細胞増殖の低下よりも、肝細胞死の増加により惹起される。実際、代表者らは、肝細胞増殖障害の改善がない状態でも、肝細胞死が抑制することにより肝再生が改善することを、明らかにしている。本研究では、高度脂肪肝再生過程で生じる細胞死の発症メカニズム、及びその治療法の解明を目的とした。

研究成果の概要

肝臓は強靭な再生力を持つ臓器であるが、脂肪肝ではその再生力が障害される。特に高度脂肪肝における肝再生障害は、肝切除術後合併症の誘因となっている。我々は、高度脂肪肝での切除後再生過程では孤発性の細胞死と広汎な細胞死（壊死）が発症すること、この広汎細胞死が肝再生障害の誘因として重要であることを明らかにしている。本研究課題では、高度脂肪肝再生過程における広汎細胞死の発症メカニズムの解明を行い、ストレス誘導性転写因子ATF3が重要な役割を担うことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の核心は、「高度脂肪肝において、肝切除術後合併症の誘因となる再生障害が、どのようなメカニズムにより発症するのか？」という学術的問いである。肝切除後合併症の発症に関与する広汎細胞死の誘導メカニズムは、現在までに明らかにされていない。本研究成果は、広汎細胞死の制御メカニズムを明らかにしたものであり、高度脂肪肝における術後合併症の病態・病因の理解とともに、新規な治療法の開発に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] Diet intake control is indispensable for the gluconeogenic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic gluconeogenic response to single and long-term SGLT2 inhibition in lean/obese male hepatic G6pc-reporter mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Sato M, Kobayashi M, Matsumoto M, Kitamura T, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 号: 12 ページ: 2811-2824
  • DOI: 10.1210/en.2019-00422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinic alpha‐7 acetylcholine receptor deficiency exacerbates hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kumi、Inaba Yuka、Watanabe Hitoshi、Matsukawa Toshiya、Matsumoto Michihiro、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 3 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1111/jdi.12964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of Brain-liver interaction in obesity-related hepatic disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓、橋内咲実、稲葉有香
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝で生じる細胞死の様式変化の分子スイッチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 第40回腫瘍病理セミナー・北信がんプロ講演会金沢女性研究者フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害剤の肝糖新生応答制御に対する食事量制限の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第39回日本内分泌学会内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 高度脂肪肝で生じる細胞死誘導メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、渡邉一史、井上啓
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会
• [学会発表] The steatosis severity grade and cell death in liver regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患における肝再生障害と細胞死 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 高度脂肪肝で生じる細胞死誘導メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、土屋康介、井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
• [学会発表] 肝糖新生応答に対するSGLT2阻害剤の作用における食事量制御の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
• [学会発表] 脂肪肝再生過程で生じる細胞死の様式制御メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • 学会等名: 令和2年自然科学研究機構生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired liver regeneration and cell death in NAFLD (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 2020 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES 2020); JKT symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝再生過程で生じる細胞死の新規誘導メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、小川千尋、渡邉一史、井上啓
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬の肝糖新生応答に対する作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会
• [学会発表] 脂肪肝再生過程における細胞死様式とその選択メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Hepatic gluconeogenic response to SGLT2 inhibition in hepatic G6pc-reporter mice with NAFLD (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Inaba Y, Inoue H
  • 学会等名: The Keystone Symposium on Obesity and NAFLD: Mechanisms and Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] 肝糖新生応答に対するSGLT2阻害薬の作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、渡邉一史、小川千尋、井上啓
  • 学会等名: 第34回糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] Hepatic Gluconeogenic Response to SGLT2 inhibition in Lean and Obese mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Inoue H
  • 学会等名: The University of Pittsburgh Center for Pharmacogenetics Symposumn: From Pharmacogenetics to Molecular Medicine and Pharmaceutics
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪肝再生過程における新規細胞死制御機構の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、渡邉一史、井上啓
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] SGLT2阻害剤による肝糖新生応答への作用の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、渡邉一史、小川千尋、井上啓
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] SGLT2阻害剤による肝糖新生応答への作用の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、渡邉一史、小川千尋、井上啓
  • 学会等名: 第24回アディポサイエンス・シンポジウム
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患における肝再生障害誘導メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ「肥満―外科治療と基礎研究の最新情報」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上啓、稲葉有香
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社