| 研究課題/領域番号 |
19K09195
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
王 立楠 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座助教 (00589484)
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| 研究分担者 |
加藤 琢磨 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (60224515)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | CAR-T細胞療法 / 固形がん / primaryCD4+T細胞 / naiveCD4T細胞 / メラ抗原受容体(CAR) / 癌胎児性抗原(CEA) / CAR-T / CEA / primaryCD4+ T細胞 / 疲弊マーカー / 代謝 / 腫瘍局所 / CD62L / CCR7 / TAA / primary CD4T / CAT-T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
造血器腫瘍に対してキメラ抗原受容体導入T細胞輸注療法の固形がんに対する適用拡大が期待されている。固形がんに特徴的ながん微小環境では免疫抑制機構が発達しており,その様な環境下でも優れた抗腫瘍 活性が維持できるCAR-T輸注法を樹立する必要がある。本研究では、がん微小環境における 免疫抑制に大きく寄与する制御性T細胞とPD-L1に対して抵抗性を付与するGITR副刺激分子のシグナル伝達ドメインを搭載するzG型CAR-Tを用いた輸注療法において、未加工のCD4陽性T細胞(primary CD4T)の同時輸注によるCD4Tのヘルパー機能を利用した抗腫瘍機能増強効果とその機序について明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
近年 CD19を標的とした造血器腫瘍の治療において、顕著な治療効果が認められた上に、臨床応用が行われている。しかしながら、固形がんに対してCAR-T細胞療法は有効性と安全性は不明である。我々は重度免疫不全マウスを用いて、がん抗原特異的キメラ抗原受容体遺伝子を導入したT細胞を用いたがんに対するT細胞輸注療法によりヒトがん細胞株の治療効果が評価可能となる。本申請研究ではこのNOG マウスの系を用いて特にがん特異的T CD8+ CAR-T細胞と自己非特異性primaryCD4+T細胞の相互作用に注目して行い、有効で安全な遺伝子改変T細胞輸注療法の開発に貢献することを目指す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
申請者らは、CD3zに加えてCD28あるいはGITR由来のシグナル伝達ドメインを搭載したCEA特異的28z型CARとzG型CAR-Tを作製し、CEA陽性腫瘍担癌7日目にリンパ球減少性の前処置を施したマウスに輸注する治療モデル系において、未加工のCD4T（primary CD4T）の同時輸注にて、CD4Tは自己抗原ペプチドと結合したMHCClassIIにより増殖・ 活性化しIFN-gやIL-2などのサイトカインを産生することにより特異性を付与しなくとも輸注CD4Tの活性化とヘルパー機能が誘導された。抗腫瘍効果が顕著に増強されることを認められた。
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