肝内胆管癌のゲノム進化様式と微小環境解析に基づく免疫療法に対する感受性予測の検討

• 研究課題/領域番号: 19K09220
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 江口 英利 九州大学, 大学病院, 特別教員 (90527756)
• 研究分担者: 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 腫瘍免疫応答 / 症例間多様性 / Cytokine / NK活性 / CYT / サイトカイン / NK細胞 / RNA Seq / GZMA / 肝内胆管癌 / 数理学的統合解析 / ゲノム進化 / 腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

高い悪性度にも関わらず有効な治療法の乏しい肝内胆管がんを対象として、個々の原発巣より多領域検体を採取しゲノム変異およびRNA発現レベルの数理学的オミックス統合解析を行い、特に腫瘍免疫療法への適応の可能性を明らかにする。肝内胆管がん10例の原発巣を多領域(4～5カ所)に分割し、WESとSNPアレイを併施してSNV/CNAで進化系統樹を描き、幹（clonal）と枝葉(sub-clonal)を明らかにして多様性のレベル(幹の長さと枝葉の広がり)を評価する。他方、本研究では進化様式により勘案した多様性のレベルが、GEP/TMBによるICI感受性予測値に如何に影響を及ぼすか？明らかにする。

研究成果の概要

肝内胆管がん（ICC）は治療抵抗性で予後不良な疾患である。ICCのゲノム変異は症例間多様性が大きいことも難治の原因であり、標的抗原を特定することなく高い抗腫瘍効果をもたらすICIを中心とした免疫療法への期待が大きい。まずはICCに関する腫瘍免疫応答機構に関する理解を深める。ICC10例の予後と腫瘍免疫応答関連遺伝子との関係性を解析したところサイトカイン関連遺伝子pathwayなどが予後増悪因子として同定された。さらにCytolytic activityに関連する遺伝子群が無再発群で有意に過剰発現を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高い悪性度にも関わらず有効な治療法の乏しい肝内胆管がんは喫緊の社会問題の一つである。新たな治療法が期待される社会においてゲノム医療による個別ゲノム変異に対する適合化合物の同定が期待される。しかしTCGAなどpublic databaseでは特に創薬に繋がる変異は乏しいことも明らかである。したがってICIを基軸とする免疫療法は高い期待が寄せられている。本研究では腫瘍免疫賦活化に関連する遺伝子群が無再発群で有意に過剰発現を認めたことから免疫療法の適応する意義が再確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Significance of PD-1, PD-L1 and CD8 Gene Expression Levels in Gastric Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Masuda T, Noda M, Hu Q, Shimizu D, Kuroda Y, Eguchi H, Tobo T, Utsunomiya T, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 98(7) 号: 7 ページ: 501-511
  • DOI: 10.1159/000506075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GTF2IRD1 on chromosome 7 is a novel oncogene regulating the tumor-suppressor gene TGFβR2 in colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nambara S, Masuda T, Kobayashi Y, Sato K, Tobo T, Koike K, Noda M, Ogawa Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111(2) 号: 2 ページ: 343-355
  • DOI: 10.1111/cas.14248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel oncogene 5MP1 reprograms c-Myc translation initiation to drive malignant phenotypes in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Gillaspie S, Niida A, Thornton M, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Asano K, Mimori K.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 44 ページ: 387-402
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: Epub 号: 9 ページ: 738-747
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01789-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic splicing abnormalities induced by DEAD-Box Helicase 56 amplification in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kouyama Y, Masuda T, Fujii A, Ogawa Y, Sato K, Tobo T, Wakiyama H, Yoshikawa Y, Noda M, Tsuruda Y, Kuroda Y, Eguchi H, Ishida F, Kudo SE, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3132-3144
  • DOI: 10.1111/cas.14163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高発現は肝細胞癌 （HCC）において予後不良マーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、 増田隆明、北川彰洋、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、倉光正太郎、藤井昌志、野田美和、鶴田祐介、松本佳大、大津 甫、黒田陽介、内田博喜、武石一樹、米村祐輔、森 正樹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Clinical significance of GET4 expression in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Koike, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Yushi Motomura, Junuchi Takahashi, Dai Shimizu, Shotaro Kuramitsu, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yousuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Takashi Nakagawa, Koshi Mimori.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
• [学会発表] Clinical significance of Fanconi anemia complementation group E (FANCE) DNA repair-related gene expression in hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichi Takahashi, Takaaki Masuda, Yosuke Kuroda, Akihiro Kitagawa, Yushi Motomura, Kensuke Koike, Dai Shimizu, Shotaro Kuramitsu,Atsushi Fujii, Miwa Noda, Kuniaki Sato, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Hidetoshi Eguchi, Keishi Sugimachi, Masaki Mori, Koshi Mimori.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
• [学会発表] Clinical significance of eif5 mimic protein 1 in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yushi Motomura, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Hiroaki Wakiyama, Kensuke Koike, Junichi Takahashi, Dai Shimizu, Shitaro Kuramitsu, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yosuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Katsumi Sakamoto, Msakazu Hirakawa, Hiroshi Honda, Koshi Mimori.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
• [学会発表] 肝細胞癌における細胞内輸送関連遺伝子KIF15発現の微小環境での発現意義の探求 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北川彰洋、増田隆明、高橋純一、倉光正太郎、藤井昌志、清水大、吉川幸宏、野田美和、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、江口英利、森正樹、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌における7番染色体上のドライバー遺伝子RNF32の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江口英利、高橋純一、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、藤井昌志、野田美和、吉川幸宏、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、増田隆明、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 腹膜播種関連遺伝子としてのSpondin2の同定とその臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉光正太郎、増田隆明、胡慶江、高橋純一、清水大、藤井昌志、北川彰洋、吉川幸宏、野田美和、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、佐伯浩司、沖英次、吉住朋晴、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 血液中microRNAプロファイリングにより同定されたMicroRNA-196b-3pは、早期胃癌、前癌病変に対する診断バイオマーカーとなり得る (2019)
  • 著者名/発表者名: 大津甫、南原翔、胡慶江、高橋純一、倉光正太郎、藤井昌志、北川彰洋、吉川幸宏、野田美和、清水大、鶴田祐介、黒田陽介、江口英利、増田隆明、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 末梢血中pre-miR-488発現の胃癌予後予測因子としての有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鶴田祐介、増田隆明、野田美和、清水大、吉川幸宏、倉光正太郎、藤井昌志、北川彰洋、高橋純一、大津甫、黒田陽介、江口英利、夏越祥次、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌関連遺伝子ASAP2(ArfGAP with SH3 domain, ankyrin repeat and PH domain2)の癌進展に関わる機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井昌志、増田隆明、倉光正太郎、北川彰洋、清水大、吉川幸宏、野田美和、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、伊藤修平、江口英利、大塚隆生、中村雅史、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃癌における免疫関連遺伝子発現の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤修平、増田隆明、野田美和、清水大、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、東保太郎、江口英利、大賀丈史、江崎卓弘、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるDNA修復関連遺伝子FANCE発現の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田隆明、黒田陽介、北川彰洋、清水大、倉光正太郎、藤井昌志、吉川幸宏、野田美和、鶴田祐介、大津甫、江口英利、吉住朋晴、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 治療抵抗性の原因である腫瘍内多様性の克服に向けた“真の”分子治療標的の同定への取り組み～大腸がんゲノム進化モデルからのアプローチ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、清水大、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸がんにおける術前術後の経時的血清中microRNA解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川幸宏、福永光子、清水大、高橋純一、倉光正太郎、藤井昌志、北川彰洋、野田美和、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、増田隆明、山田一隆、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 食道癌に対するESD後、敗血症を繰り返した食道アカラシア合併症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤修平、野田美和、清水大、鶴田祐介、黒田陽介、江口英利、増田隆明、坂本勝美、平川雅和、三森功士
  • 学会等名: 第73回日本食道学会
• [学会発表] 活性酸素安定効果を有する抗リウマチ薬スルファサラジン（SSZ）による食道癌放射線治療の増強効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、脇山浩明、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 切除不能胃癌・大腸癌の化学療法症例における増悪様式別の予後検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鶴田祐介、増田隆明、倉光正太郎、北川彰洋、藤井昌志、大津甫、黒田陽介、江口英利、夏越祥次、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌における13番染色体長腕に存在する新規がん遺伝子候補PDX1の同定とその臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田陽介、増田隆明、高橋純一、倉光正太郎、北川彰洋、藤井昌志、鶴田祐介、大津甫、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 胃癌におけるPD-1,PD-L1,CD8発現の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤修平、増田隆明、野田美和、清水大、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、東保太郎、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Cytolytic activity(CYT)は肝細胞癌において宿主免疫を反映した予後バイオマーカーとなりうる (2019)
  • 著者名/発表者名: 大津甫、増田隆明、鶴田祐介、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、藤井昌志、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌（HCC）における細胞内輸送関連遺伝子Kinesin family member15(KIF15)発現の臨床的及び生物学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北川彰洋、増田隆明、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、江口英利、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] IMPAQT法を用いた膵癌における治療標的となるmetabolic pathway同定の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井昌志、増田隆明、北川彰洋、清水大、大津甫、黒田陽介、江口英利、大塚隆生、中村雅史、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会