数理学的解析による膵癌個別化治療の提案

• 研究課題/領域番号: 19K09230
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 山本 君代 (中村) 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤講師 (70611078)
• 研究分担者: 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493) ; 内山 和久 大阪医科薬科大学, 医学部, 名誉教授 (80232867)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 数理腫瘍学 / 数理モデル / 膵癌の数理モデル / 膵癌 / 個別化治療

研究開始時の研究の概要

近年の研究により膵癌の進展形式は、広範囲に多数の転移巣を形成する場合と、転移巣は少ないものの局所病巣が破壊的に増大する場合との、2種類に分類できることが報告されている。これらの進展形式を事前に予測できれば、前者へは強力な全身化学療法を導入し、後者へは手術等の局所治療を併用して長期制御を目指すなど、各症例における最適な治療計画を立案できる可能性が拓かれる。本研究では、臨床研究に加えて数理学的手法を導入した新しい手法を用い、腫瘍進展予測モデルを構築する。

研究成果の概要

本研究費により補助を受けた研究では、数理学術領域にて発展した、確率論的記述を医学・臨床医学に応用するという独創的発想により、1000症例を超える臨床データを用いることで膵癌増殖様式と増殖率を推定し、腫瘍増大と共に激しくなる腫瘍細胞間競合の効果を加味したロジスティック増殖様式が最も適合することを明らかにした。更に、数理モデルを構築の上で、手術切除や薬物治療に関する個別化治療戦略に新提唱を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

数学的理論を背景にしたアプローチを用いることで、腫瘍ダイナミクスの解明や、治療介入効果の予測における強力な手法となり得る。特に腫瘍増殖では、腫瘍細胞のクローン進化過程において確率的かつ分岐を伴う現象を表すことが可能な確率論的記述が親和性が高い。このような融合手法は、従来の生物学や臨床統計学、情報科学では代替不可能である。希少疾患では、臨床試験の実施機会が限られる場合が少なくなく、試験計画立案の段階で有望な治療戦略や予後因子を探索へ組み入れることが肝要だが、数理モデルによる理論的背景をもった提案を加えることで、試験の意義と学術性を深め、成功に導く可能性を高めることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Montefiore Medical Center/Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院/ホワイトプレーンズ病院/ダナファーバー癌研究所(米国)
• [雑誌論文] Mathematical Modeling and Mutational Analysis Reveal Optimal Therapy to Prevent Malignant Transformation in Grade II IDH-Mutant Gliomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Kosuke、Suzuki Hiromichi、Yamamoto Takashi、Yamamoto Kimiyo N.、Maeda Sachi、Okuno Yusuke、Ranjit Melissa、Motomura Kazuya、et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 18 ページ: 4861-4873
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Computational modeling of pancreatic cancer patients receiving FOLFIRINOX and gemcitabine-based therapies identifies optimum intervention strategies (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kimiyo N.、Nakamura Akira、Liu Lin L.、Stein Shayna、Tramontano Angela C.、Kartoun Uri、Shimizu Tetsunosuke、Inoue Yoshihiro、Asakuma Mitsuhiro、Haeno Hiroshi、Kong Chung Yin、Uchiyama Kazuhisa、Gonen Mithat、Hur Chin、Michor Franziska
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 4 ページ: e0215409-e0215409
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0215409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stochastic Evolution of Pancreatic Cancer Metastases During Logistic Clonal Expansion (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kimiyo N.、Liu Lin L.、Nakamura Akira、Haeno Hiroshi、Michor Franziska
  • 雑誌名: JCO Clinical Cancer Informatics 巻: 3 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1200/cci.18.00079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KDM5 Histone Demethylase Activity Links Cellular Transcriptomic Heterogeneity to Therapeutic Resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Hinohara K, Wu HJ, Sebastien Vigneau, McDonald TO, Igarashi KJ, Yamamoto KN, Madsen T, Fassl A, Egri SB, Papanastasiou M, Ding L, Peluffo G, Cohen O, Kales SC, Lal-Nag M, Rai G, Maloney DJ, Jadhav A, Simeonov A, Wagle N, Brown M, Meissner A, Sicinski P, Jaffe JD, Jeselsohn R, Gimelbrant AA, Michor F, Polyak K.
  • 雑誌名: Cancer Cell. 巻: 35 号: 2 ページ: 939-953
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.01.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Subclonal Cooperation Drives Metastasis by Modulating Local and Systemic Immune Microenvironments (2019)
  • 著者名/発表者名: Janiszewska M, Tabassum DP, Castano Z, Cristea S, Yamamoto KN, Kingston NL, Murphy KC, Shu S, Harper NW, Del Alcazar CG, Alekovi; M, Ekram MB, Cohen O, Kwak M, Qin Y, Laszewski T, Luoma A, Marusyk A, Wucherpfennig KW, Wagle N, Fan R, Michor F, McAllister SS, Polyak K.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 巻: 21 号: 7 ページ: 879-888
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0346-x
  • 査読あり / 国際共著