| 研究課題/領域番号 |
19K09298
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構山口宇部医療センター(臨床研究部) |
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研究代表者 |
沖田 理貴 独立行政法人国立病院機構山口宇部医療センター(臨床研究部), その他部局等, 呼吸器外科医長 (90467762)
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| 研究分担者 |
中田 昌男 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30368641)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 悪性胸膜中皮腫 / 腫瘍微小環境 / 予後因子 / 治療効果予測因子 / PD-L1 / 腫瘍浸潤CD8T細胞 / HLA class I / 炎症 / 免疫チェックポイント / 予後解析 / 栄養 / T細胞 / 腫瘍免疫 / NK細胞 / ＮKG2Dリガンド / 非小細胞肺癌 / NKG2Dリガンド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
手術を含む集学的治療が試みられるも予後不良な悪性胸膜中皮腫は、アスベスト使用規制が遅れたアジア全域で患者数の爆発的増加が始まっている。本邦では2018年に悪性胸膜中皮腫に対する免疫チェックポイント阻害剤治療が承認されたが、その効果は不十分であり、耐性機序の克服が急務である。本研究では、悪性胸膜中皮腫細胞における、microRNAを含む細胞内シグナルを介した、NK細胞に関連する各種免疫調節分子の発現制御法を解明し、腫瘍細胞そのものをNK細胞逃避型フェノタイプから、NK細胞に認識されやすいフェノタイプに転換する、新たな免疫チェックポイント阻害療法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
1. 肺癌細胞株とヒトNK細胞を用いた in vitro 実験系において、インターフェロンγ刺激に伴う腫瘍細胞のNK細胞からの免疫逃避機構を抗リウマチ薬tofacitinibで克服できることを見出した。
2. 胸膜外肺全摘術を施行された悪性胸膜中皮腫患者において、腫瘍組織内のHLAクラスI分子発現が減弱していないにも関わらず腫瘍浸潤CD8陽性T細胞数が少ない症例群は予後不良であることを示し、さらに、複合的免疫パラメーターによるクラスター分類を行い、術後予後予測因子となりうるカテゴリーを見出した。加えて、血液検査で簡便に評価可能な炎症、免疫、栄養指標が術後予後予測因子となることも明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
in vitro実験では、腫瘍の細胞内シグナルをシグナル阻害剤でブロックすることで免疫チェックポイント分子の発現を抑制する、既存治療とは異なるストラテジーの免疫チェックポイント阻害療法の可能性を示した。
また、胸膜外肺全摘術を施行された悪性胸膜中皮腫患者において、腫瘍微小環境の解析、術前血液検査の解析から、それぞれ術後予後予測因子となる因子を複数見出した。希少疾患である悪性胸膜中皮腫の腫瘍微小環境を明らかにすることは、未解明である悪性胸膜中皮腫における免疫チェックポイント阻害療法の耐性機序の発見とその克服にもつながりうる研究であり、学術的にも社会的にも本研究進展の意義は大きいと考える。
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