ネクロプトーシスを標的とした肺移植後虚血再灌流肺傷害に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09303
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 狩野 孝 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70528455)
• 研究分担者: 南 正人 大阪大学, 医学部附属病院, 特任教授(常勤) (10240847) ; 大瀬 尚子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10570559) ; 舟木 壮一郎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50464251) ; 新谷 康 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90572983)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肺移植 / 虚血再灌流障害 / 細胞死

研究開始時の研究の概要

肺移植は本邦でも確立された治療法であるが、その治療成績は他の臓器移植と比べて不良であり、その改善が急務である。虚血・再灌流肺傷害はその治療成績に影響することが知られているが、有効な制御法は確立されていないのが現状である。
先行研究から虚血・再灌流肺傷害の病態に細胞死が深くかかわることが証明されており、細胞死を標的としたグラフト機能改善の新規戦略が期待される。申請者は細胞死の一つであるネクロプトーシスにかかわる経路を抑制することで、虚血・再灌流肺傷害が軽減することを示してきた。本研究では、細胞死とくにネクロプトーシスの制御による肺移植後の虚血・再灌流肺傷害に対する新規治療法の開発を目的とする。

研究成果の概要

細胞死、特に新規細胞死として知られるネクロプトーシスを標的とした、肺移植後虚血再灌流肺傷害に対する新規治療法の開発を目標に研究を進めた。ラット肺移植モデルを確立し、複数の薬剤候補をテストしたところ、カルパイン阻害薬であるALLNが長時間虚血に伴う虚血再灌流肺傷害を顕著に抑制することを見出した。病理学的、生化学的解析をおこない、ネクロプトーシスの活性経路を抑制することで上記の効果を発現したと考えられた。解析に関しては順調に進んでおり、今後の学会活動や論文発表にむけて準備を進めている段階である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺移植実施症例数は年々増加しており、また移植を必要とする患者数も増加の一途である。一方、肺移植後の治療成績は他の臓器移植と比較して、いまだ不良である。特に急性期合併症に対する対策の確立が急務である。今回、カルパイン阻害薬を臓器の灌流保存液に添加することで肺移植後の虚血再灌流肺傷害を立証しえた。この結果にもとづき、細胞死を標的とした肺移植後の急性期合併症の予防法を確立することが本研究の学術的社会的意義と考える。