麻酔科領域で使用されるアトロピンの効果を改善するアトロピンエステラーゼ製剤の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09408
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 山崎 悟 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70348796)
• 研究分担者: 北風 政史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (20294069) ; 塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151) ; 中谷 明弘 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任教授 (60301149)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アセチルコリン受容体拮抗薬 / アトロピン / 迷走神経緊張 / 麻酔覚醒 / 洞性徐脈 / 瞳孔拡張 / 自然淘汰 / アセチルコリン受容体拮抗薬アトロ ピン / アセチルコリン受容体拮抗薬アトロ

研究開始時の研究の概要

救急医療においてアセチルコリン受容体拮抗薬であるアトロピンは、麻酔からの覚醒、心筋梗塞における洞性徐脈からの回復、あるいは眼科領域における瞳孔散大による診断などの目的で広く使用されている。しかしながら、ヒトにおいてはアトロピンを代謝する機構がないため、その副作用を防ぐには効果的にリバースする製剤の開発が望まれる。
それゆえ、本研究では、ウサギに存在することが予想されるアトロピンエステーゼの分子実態を、生化学およびゲノム・遺伝学的アプローチを用いて明らかにし、最終的にはアトロピンエスラーゼ製剤開発への橋渡しを行うものである。

研究成果の概要

救急医療においてアトロピンは、麻酔からの覚醒、心筋梗塞における洞性徐脈からの回復などの目的で広く使用されている。しかしながら、ヒトにおいてはアトロピンを代謝する機構がないため、副作用を防ぐには効果的にリバースする製剤の開発が望まれる。そこでアトロピンエステラーゼを有している傍証のあるウサギより、アトロピンエステラーゼの単離を試みた。ACh誘導カリウムチャネルの徐脈性不整脈における変異型がアトロピン感受性を示すことがわかったのは１つの成果だか、結果的には遺伝子の単離には至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでに未解明であったアトロピンエステラーゼの実態を明らかにできることが、本研究にまず期待されることであった。しかしながら、本申請ではアトロピンエステラーゼの単離は成功しなかった。アトロピンエステラーゼの実態が明らかになれば、救急医療におけるアトロピン拮抗剤の開発に将来的につながる可能性があるので、今後もその方向での研究が期待される

研究成果

• [雑誌論文] Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic iPS cell-derived cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hiroyuki、Nakamura Satoki、Higo Shuichiro、Shiba Mikio、Kohama Yasuaki、Kondo Takumi、Kameda Satoshi、Tabata Tomoka、Okuno Shota、Ikeda Yoshihiko、Li Junjun、Liu Li、Yamazaki Satoru、Takeda Maki、Ito Emiko、Takashima Seiji、Miyagawa Shigeru、Sawa Yoshiki、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 17 号: 2 ページ: 337-351
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASB2 is a novel E3 ligase of SMAD9 required for cardiogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Min Kyung-Duk、Asakura Masanori、Shirai Manabu、Yamazaki Satoru、Ito Shin、Fu Hai Ying、Asanuma Hiroshi、Asano Yoshihiro、Minamino Tetsuo、Takashima Seiji、Kitakaze Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 23056-23056
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02390-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMPK regulates cell shape of cardiomyocytes by modulating turnover of microtubules through CLIP‐170 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yashirogi Shohei、Nagao Takemasa、Nishida Yuya、Takahashi Yusuke、Qaqorh Tasneem、Yazawa Issei、Katayama Toru、Kioka Hidetaka、Matsui Tsubasa S、Saito Shigeyoshi、Masumura Yuki、Tsukamoto Osamu、Kato Hisakazu、Ueda Hiromichi、Yamaguchi Osamu、Yashiro Kenta、Yamazaki Satoru、Takashima Seiji、Shintani Yasunori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.15252/embr.202050949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054
  • DOI: 10.1096/fj.201901686r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Population genetics: past, present, and future (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Atsuko、Yamazaki Satoru、Inoue Ituro、Ott Jurg
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 140 号: 2 ページ: 231-240
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02208-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871
  • DOI: 10.1096/fj.201800389r
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008544
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dipeptidyl peptidase-IV inhibitor improves diastolic dysfunction in Dahl salt-sensitive rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Ito S, Asakura M, Min KD, Fu HY, Imazu M, Hitsumoto T, Takahama H, Shindo K, Fukuda H, Yamazaki S, Asanuma H, Kitakaze M.
  • 雑誌名: J Molecular and Cellular Cardiology 巻: 129 ページ: 257-265
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 6 号: 2 ページ: 06-415
  • DOI: 10.1002/ehf2.12410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 不整脈源性右室心筋症（ARVC）を迅速に再現するヒトモデル細胞の樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 聡希, 肥後 修一朗, 志波 幹夫, 小濱 康明, 近藤 匠巳, 亀田 聡士, 田端 智香, 井上 裕之, 山崎 悟, 武田 真季, 高島 成二, 宮川 繁, 澤 芳樹, 彦惣 俊吾, 坂田 泰史
  • 学会等名: 日本心筋症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac-specific MicroRNAs Increase after Myocardial Reperfusion in the Ischemic Region (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoru Yamazaki, Shuji Shimizu，Masafumi Kitakaze，Toshiaki Shishido，Masaru Sugimachi
  • 学会等名: 国際心臓研究会（ISHR）日本部会
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia Upregulates Cartilage Intermediate Layer Protein 1 (CILP-1) and Contributes to the Suppression of TGF-β Signaling in Cardiac Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Hitsumoto, Satoru Yamazaki, Hiroki Fukuda, Ui Fu, Hiroshi Asanuma, Shin ito, Masafumi Kitakaze
  • 学会等名: 国際心臓研究会（ISHR）日本部会
  • 国際学会
• [学会発表] The c-fos mRNA expression reveals persistent myocardial stretch in the right ventricle during asphyxiated cardiac arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Kadowaki, Satoru Yamazaki, Yasuhiro Kotani, Tatsunori Tsuji, Naoya Sakoda, Yasuyuki Kobayashi, Naohiro Horio, Takuya Goto, Genya Muraoka, Susumu Ozawa, Takanori Suezawa, Yosuke Kuroko, Atsushi Tateishi, Shuji Shimizu, Shingo Kasahara
  • 学会等名: ESC Congress
  • 国際学会