ＩＤＨ変異グリオーマへの、もう1つの分子標的治療：新開発代謝阻害剤の治療効果

• 研究課題/領域番号: 19K09469
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045)
• 研究分担者: 田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 上席主任研究員 (40333645) ; 長南 雅志 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90813676)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: グリオーマ / 代謝

研究開始時の研究の概要

星細胞腫や二次性膠芽腫の～70%が、IDH1/2遺伝子の機能獲得型変異をもつ。変異型IDH特異的な阻害剤も開発され臨床試験が行われているが、早くもIDH遺伝子の再変異による獲得耐性が問題となっている。従い、IDH変異グリオーマにおいて、IDH阻害以外の標的シーズを開発するニーズは高い。一方、IDH変異グリオーマは、ある代謝干渉に対し、著しく脆弱であることが示唆されている。そこで、本研究では、培養系および前臨床モデルにて、上記代謝干渉の治療効果を検証する。

研究成果の概要

星細胞腫や二次性膠芽腫の～70%が、IDH1/2遺伝子の機能獲得型変異をもつ。変異型IDH特異的阻害剤も開発されているが、獲得耐性が問題となっている。一方、IDH変異グリオーマは、ある代謝干渉に対し著しく脆弱という報告がある。この代謝脆弱性の検証を行った。その結果、「IDHの機能獲得変異がNAPRT発現低下を引き起こしてPH経路が不活化され、その結果NADサルベージ阻害に脆弱となる」という既報モデルは、少なくとも、全ての例に当てはまる訳ではないことが強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変異型IDH特異的な阻害剤が開発されて臨床試験が行われているが、早くもIDH遺伝子の再変異による獲得耐性が問題となっている。そのような治療耐性化がんの出現に備える新規治療を開発する意義は大きい。今回、IDH変異とNAD代謝に関し、既報の内容を再現することはできなかったが、代わりに様々な関連形質を明らかにすることができた。今後それら知見をさらに発展させることで、IDH変異グリオーマに対する新規代謝ターゲット治療への途が拓けると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The Real-World status and risk factors for a poor prognosis in elderly patients with primary central nervous system malignant lymphomas: a multicenter, retrospective cohort study of the Tohoku Brain Tumor Study Group (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Yamashita Y, Ono T, Natsumeda M, Beppu T, Matsuda K, Ichikawa M, Kanamori M, Matsuzaka M, Kurose A, Saito K, Sonoda Y, Ogasawara K, Fujii Y, Shimizu H, Ohkuma H, Kitanaka C, Kayama T, Tominaga T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 27 号: 1 ページ: 77-94
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02042-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological risk factors for a poor prognosis of primary central nervous system lymphoma in elderly patients in the Tohoku and Niigata area: a multicenter, retrospective, cohort study of the Tohoku Brain Tumor Study Group (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Yamashita Y, Ono T, Natsumeda M, Beppu T, Matsuda K, Ichikawa M, Kanamori M, Matsuzaka M, Kurose A, Fumoto T, Saito K, Sonoda Y, Ogasawara K, Fujii Y, Shimizu H, Ohkuma H, Kitanaka C, Kayama T, Tominaga T.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 139-150
  • DOI: 10.1007/s10014-022-00427-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV-induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Kurosawa K, Kato H, Inoue Y, Miura K, Fukui K, Yamashita Y, Sato I, Tsuji H, Watanabe T, Tanaka T, Yasuda J, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 6 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1111/cas.14895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I trial of convection-enhanced delivery of nimustine hydrochloride (ACNU) for brainstem recurrent glioma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Kanamori M, Sonoda Y, Yamashita Y, Nagamatsu K, Murata T, Mugikura S, Kumabe T,Wembacher-Schroeder E , Thomson R, Tominaga T
  • 雑誌名: Neurooncol Adv. 巻: 2(1) 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdaa033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergent metabolic responses dictate vulnerability to NAMPT inhibition in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kei、Nomura Miyuki、Sakamoto Yoshimi、Ito Shigemi、Morita Mami、Kawai Masaaki、Yamashita Yoji、Ito Kiyoshi、Yamada Hidekazu、Shima Hiroshi、Yaegashi Nobuo、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 号: 9 ページ: 1379-1388
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13736
  • 査読あり