| 研究課題/領域番号 |
19K09485
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
篠島 直樹 熊本大学, 病院, 講師 (50648269)
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| 研究分担者 |
市村 幸一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40231146)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
武笠 晃丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
藤本 健二 熊本大学, 病院, 医員 (70844413)
大田 和貴 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (60794469)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ポリグルタミル化 / 中枢神経原発悪性リンパ腫 / 脳腫瘍 / 認知機能 / 悪性脳腫瘍 / エピジェネティクス制御 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / ポリグルタミル化制御 / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ポリグルタミル化は可逆的蛋白修飾の一つで、一般にがん細胞ではポリグルタミル化が高率に生じている。申請者は中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）においてポリグルタミル化の程度にはばらつきがあり、ポリグルタミル化が高率であればMTX療法の治療効果が高いことを初めて見出した。ポリグルタミル化を人為的に制御できればMTXの治療効果を最大限に引き出せると考えられるが、ポリグルタミル化制御の詳細な分子メカニズムはわかっていない。そこで本研究ではPCNSLや膠芽腫などの悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御の分子メカニズムを明らかにし、ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法を開発する。
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| 研究成果の概要 |
中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）におけるポリグルタミル化（PG化）制御に関する分子機序に関しては、PG化にエピジェネティクスが関与していることを見出した。またPG化率とリン酸化Tau蛋白発現が相関し、PCNSL患者においてPG化高率群で有意に認知機能が低下していることを見出した。PCNSLは認知機能低下で発症することが多いことはよく知られているがその原因の一つとしてPG化/Tauの関与が示唆された。PCNSLの新規治療に関してはメソトレキセート（MTX）をin vitroおよびin vivoでHDAC阻害剤と併用し、MTXのポリグルタミル化を誘導すると、抗腫瘍効果が増強された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ポリグルタミル化（PG化）の制御は、中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）のメソトレキセート治療効果を増強するだけでなく、アルツハイマー型認知症をはじめとするTau蓄積が関与する認知症治療にも効果が期待できる可能性が示唆された。PG化制御の機序解明はPCNSL治療だけでなく、超高齢社会にある日本で今後益々増加傾向にある認知症の新規治療開発にも繋がるpromisingな研究と考える。
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