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IDH変異神経膠腫のDNA高変異に起因する悪性化回避を目指した治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K09488
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56010:脳神経外科学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

立石 健祐  横浜市立大学, 附属病院, 助教 (00512055)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード脳腫瘍 / 神経膠腫 / IDH変異 / DNA修復異常 / NAD+ / テモゾロミド / アルキル化剤 / グリオーマ / IDH1変異 / DNA高変異 / NAD代謝 / 悪性転化 / 新規治療法 / DNA hypermutation / Target therapy
研究開始時の研究の概要

本研究では申請者らが樹立した内因性IDH変異神経膠腫細胞株を用いてIDH 変異神経膠腫の悪性化を引き起こす機序の解明ととともに, 悪性化回避を目指した治療法の開発を行う. またDNA高変異による悪性化をきたした際には免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療法が臨床的に期待されているが, 神経膠腫において根拠となる基礎研究結果は乏しいのが現状である. そこで世界に先駆けて樹立したDNA高変異状態を呈した内因性IDH 変異神経膠腫細胞株を用いることでDNA高変異状態下における免疫機構を解明するとともに, 免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療法を基礎研究レベルで提唱し臨床応用につなげることを目指す.

研究成果の概要

神経膠腫(グリオーマ)のアルキル化剤治療後に生じるDNA高変異状態と悪性転化の機序解明を図ること、またDNA高変異状態を呈したグリオーマに対する治療標的の探求を図ることを研究目的に掲げ、細胞・動物実験を行った。本研究にてDNA高変異状態を呈する内因性、外因性IDH神経膠腫の作成に成功した。これらのモデルを用いてDNA高変異状態が腫瘍進展に及ぼす影響を検討した。また治療標的分子の探索を行った。研究成果は国際学術誌に発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IDH変異神経膠腫は30-40代の働き盛りの世代に好発して発症する疾患である。治療はアルキル化剤テモゾロミドを用いることが多いが、治療に伴うDNA修復異常が問題となっている。本研究ではDNA修復異常がもたらす影響を調べたところ治療によって生じるDNA高変異は腫瘍の増悪に及ぼす影響は強くないことをモデルを通じて明らかにした。このことは治療によるDNAレベルの異常は必ずしも患者さんの治療計画に影響を及ぼさないことが明らかになった。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 6件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 4件)

  • [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Brigham Women's Hospital(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Harvard University/New York University(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022

    • 著者名/発表者名
      Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2425-2439

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-21-3622

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 特集 グリオーマ-現在の常識と近未来のスタンダード Ⅰ知っておくべきグリオーマの生物学的基礎知識 グリオーマの細胞生物学2021

    • 著者名/発表者名
      立石 健祐
    • 雑誌名

      Neurological Surgery 脳神経外科

      巻: 49 号: 3 ページ: 476-484

    • DOI

      10.11477/mf.1436204419

    • ISSN
      0301-2603, 1882-1251
    • 年月日
      2021-05-10
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A rapid genotyping panel for detection of primary central nervous system lymphoma2021

    • 著者名/発表者名
      Gupta Mihir、Tateishi K et al.
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 138 号: 5 ページ: 382-386

    • DOI

      10.1182/blood.2020010137

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Primary central nervous system lymphoma: clinicopathological and genomic insights for therapeutic development2021

    • 著者名/発表者名
      Tateishi Kensuke、Miyake Yohei、Nakamura Taishi、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 38 号: 3 ページ: 173-182

    • DOI

      10.1007/s10014-021-00408-z

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fine-tuning approach for segmentation of gliomas in brain magnetic resonance images with a machine learning method to normalize image differences among facilities2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Satoshi、Takahashi Masamichi、Kinoshita Manabu、et al
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 号: 6 ページ: 1

    • DOI

      10.3390/cancers13061415

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IDH-Mutant Astrocytoma With Chromosome 19q13 Deletion Manifesting as an Oligodendroglioma-Like Morphology.2021

    • 著者名/発表者名
      Miyake Y, Fujii K, Nakamaura T, Ikegaya N, Matsushita Y, Gobayashi Y, Iwashita H, Udaka N, Kumagai J, Murata H, Takemoto Y, Yamanaka S, Ichimura K, Tateishi K, Yamamoto T.
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol.

      巻: 80 号: 3 ページ: 247-253

    • DOI

      10.1093/jnen/nlaa161

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GLI3?Is Associated With Neuronal Differentiation in SHH-Activated and WNT-Activated Medulloblastoma2021

    • 著者名/発表者名
      Natsumeda Manabu、Miyahara Hiroaki、Yoshimura Junichi、Nakata Satoshi、Tsukamoto Yoshihiro、Okada Masayasu、Oishi Makoto、Hirato Junko、Wataya Takafumi、Tateishi Kensuk、Rodriguez Fausto J、Hovestadt Volker、Suva Mario L、Taylor Michael D、Eberhart Charles G、Fujii Yukihiko、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuropathology & Experimental Neurology

      巻: 80 号: 2 ページ: 129-136

    • DOI

      10.1093/jnen/nlaa141

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Hyperactive RelA/p65-Hexokinase 2 Signaling Axis Drives Primary Central Nervous System Lymphoma2020

    • 著者名/発表者名
      Tateishi Kensuke、Miyake Yohei、Kawazu Masahito、Sasaki Nobuyoshi、Nakamura Taishi、Sasame Jo、Yoshii Yukie、Ueno Toshihide、Miyake Akio、Matsushita Yuko、Shiba Norio、Udaka Naoko、Ohki Kentaro、Fink Alexandria L.、Tummala Shilpa S.、Natsumeda Manabu、Miller Julie J.、Fujii Yukihiko、et al
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 80 号: 23 ページ: 5330-5343

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-20-2425

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Poly(ADP-ribose) glycohydrolase inhibition sequesters NAD<sup>+</sup> to potentiate the metabolic lethality of alkylating chemotherapy in IDH-mutant tumor cells2020

    • 著者名/発表者名
      Nagashima Hiroaki、Lee Christine K.、Tateishi Kensuke、Higuchi Fumi、Subramanian Megha、Rafferty Seamus、Melamed Lisa、Miller Julie J.、Wakimoto Hiroaki、Cahill Daniel P.
    • 雑誌名

      Cancer Discovery

      巻: 10 号: 11 ページ: 1673

    • DOI

      10.1158/2159-8290.cd-20-0226

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/06bcfc39-c5b2-4a32-8257-6e5dbfd648c2

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Redox reaction and clinical outcome of primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya Junichi、Yoneyama Tomohiro、Ohtake Makoto、Tateishi Kensuke、Bae Hyeyeol、Kishino Mitsuhiro、Tateishi Ukihide
    • 雑誌名

      Nuclear Medicine Communications

      巻: 41 号: 6 ページ: 567-574

    • DOI

      10.1097/mnm.0000000000001197

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BRAF V600E mutation mediates FDG-methionine uptake mismatch in polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young2020

    • 著者名/発表者名
      Tateishi Kensuke、Ikegaya Naoki、Udaka Naoko、Sasame Jo、Hayashi Takahiro、Miyake Yohei、Okabe Tetsuhiko、Minamimoto Ryogo、Murata Hidetoshi、Utsunomiya Daisuke、Yamanaka Shoji、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 8 号: 1 ページ: 139-139

    • DOI

      10.1186/s40478-020-01023-3

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PI3K/AKT/mTOR pathway alterations promote malignant progression and xenograft formation in oligodendroglial tumors.2019

    • 著者名/発表者名
      Tateishi K, Nakamura T, Juratli TA, Williams EA, Matsushita Y, Miyake S, Nishi M, Miller JJ, Ryo A, Yamanaka S, Curry WT, Dias-Santagata D, Yamamoto T, Ichimura K, Batchelor T, Chi AS, Iafrate AJ, Wakimoto H, Cahill DP, et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res.

      巻: 印刷中 号: 14 ページ: 4375-4387

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-18-4144

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Molecular genetics and therapeutic targets of pediatric low-grade gliomas2019

    • 著者名/発表者名
      Tateishi Kensuke、Nakamura Taishi、Yamamoto Tetsuya
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathology

      巻: 36 号: 2 ページ: 74-83

    • DOI

      10.1007/s10014-019-00340-3

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genome-wide DNA Methylation Profiling Shows Molecular Heterogeneity of Anaplastic Pleomorphic Xanthoastrocytoma2019

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Fukuoka K, Nakano Y, Yamasaki K, Matsushita Y, Yamashita S, Ikeda J, Udaka N, Tanoshima R, Shiba N, Tateishi K, Yamanaka S, Yamamoto T, Hirato J, Ichimura K.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 110 号: 2 ページ: 828-832

    • DOI

      10.1111/cas.13903

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する橋渡し研究のためのプラットフォーム構築.2021

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 中村大志, 笹目丈, 大島聡人, 本間博邦, 池谷直樹, 末永潤, 村田英俊, 山本哲哉
    • 学会等名
      第39回日本脳腫瘍学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する橋渡し研究のためのプラットフォーム構築.2021

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 中村大志, 笹目丈, 大島聡人, 本間博邦, 池谷直樹, 末永潤, 村田英俊, 山本哲哉
    • 学会等名
      第80回日本脳神経外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 中枢神経原発悪性リンパ腫の病態と遺伝子異常2021

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第59回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] トランスレーショナルアプローチにて見えた中枢神経原発悪性リンパ腫の進展機序と治療標的.2021

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 本間博邦, 河津正人, 佐々木重嘉, 吉井幸恵, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一, 山本哲哉
    • 学会等名
      第21回分子脳神経外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] BRAF変異脳腫瘍の臨床像と分子標的治療の展望2021

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第62回日本神経病理学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 独創的モデルを通じた中枢神経原発悪性リンパ腫の進展機序同定と治療標的の解明.2020

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 河津正人, 佐々木重嘉, 笹目丈, 吉井幸恵, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一, 山本哲哉
    • 学会等名
      第38回日本脳腫瘍学会学術総会 (シンポジウム)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍治療の現在と未来展望2020

    • 著者名/発表者名
      立石健祐
    • 学会等名
      第79回日本脳神経外科学会学術総会 Green Project
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] -kB経路の活性化はPCNSLの中枢神経浸潤を促進させる2020

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅勇平, 河津正人, 佐々木重嘉, 吉井幸恵, 笹目丈, 永根基雄, 市村幸一
    • 学会等名
      第38回日本脳腫瘍病理学会 (シンポジウム),
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 研究成果がもたらす脳腫瘍分生物学の進展と課題2020

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 山本哲哉
    • 学会等名
      第40回日本脳神経外科コングレス
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト由来中枢神経原発悪性リンパ腫細胞株を用いた腫瘍発生進展機構の解明、治療法探求のためのトランスレーショナル研究2019

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 佐々木重嘉, 河津正人, 三宅勇平, 中村大志, 吉井幸恵, 松下裕子, 山中正二, 山本哲哉, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一
    • 学会等名
      第37回日本脳腫瘍学会学術総会(シンポジウム, Top Scoring Abstract)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] PI3 kinase pathway alterations promote tumor progression and xenograft formation in oligodendroglial tumors2019

    • 著者名/発表者名
      Tateishi K, Nakamura T, Juratli TA, Miyake S, Yamanaka S, Yamamoto T, Ichimura K, Wakimoto H, Cahill DP
    • 学会等名
      ASNO meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト由来脳腫瘍細胞株を用いた前臨床研究-多施設共同研究の進捗状況について2019

    • 著者名/発表者名
      立石健祐, 三宅茂太, 三宅勇平, 笹目丈, 中村大志, 山本哲哉
    • 学会等名
      神奈川脳神経外科懇話会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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