| 研究課題/領域番号 |
19K09568
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
森 大典 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (60835354)
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| 研究分担者 |
齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
岡田 慶太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50759173)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 整形外科学 / 変形性膝関節症 / 酸素濃度勾配 / HIF-1α / HIF-2α / 関節軟骨 / 変形性関節症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
関節表層特異的なPrg4-CreERT2とHif2a-floxを、また我々が独自開発した関節深層特異的なLect1-CreERT2とHif1a-flox, Hif2a-floxを交配させ、それぞれの部位でのHIFの機能解析をin vivoで検証する。同時に正常の表層細胞におけるHIF-2αの転写標的と、正常および変性した深層細胞におけるHIF-1αとHIF-2αの転写標的をそれぞれChIPシーケンスなどの転写解析によって網羅的に解析する。in vivo, in vitroのデータを照合し、各層の2つのHIFがどのように関節を維持し、HIF-2αが深層で発現し軟骨を変性させる過程の解明に挑む。
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| 研究成果の概要 |
酸素濃度は正常関節軟骨の表面では高いが深層では広範囲で低く抑えられていたが、関節の変性が進むと軟骨の酸素濃度は高くなる傾向があった。正常軟骨では、転写因子HIF-1αは全層で強発現し、変性とともに発現は低下した。HIF-2αは正常軟骨の最表層にのみ発現するが、変性とともに発現は増加した。HIF-1αのコンディショナルノックアウトマウスではどの条件でも変形性関節症が増悪した。HIF-2αのコンディショナルノックアウトマウスは条件によって異なる結果を示した。また両者の転写標的をChIPシーケンスなどによって明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
変形性関節症（OA）は関節軟骨の変性、滑膜の炎症などを主体とする進行性の関節疾患であり、関節痛を引き起こして高齢者の運動機能を著しく低下させる。東京大学が行っているコホート研究によると国内のOA患者数は膝だけで2,530万人と推測されており、その数は現在も増加を続けている。分子病態の解明は徐々には進んでいるが、骨粗鬆症のようにOAの病態を制御しうるような本質的な治療薬はいまだ存在しない。本研究は関節軟骨の制御機構の一端を解明したものであり、新たな治療手段の開発に繋がる重要な知見である。
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