血中IGF1低下による新規サルコペニアモデルの樹立とその治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐藤 結子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (70445443)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: サルコペニア / 整形外科

研究開始時の研究の概要

筋力・筋量低下によるサルコペニアは高齢者の運動機能の低下や自立性の低下に直結するため、対策が必要です。アダルトにおいて血中のinsulin like growth factor 1 (IGF1)の濃度が減少するマウスモデル（IGF1 cKO）の作出に世界に先駆けて成功したので、本研究ではIGF1 cKOを用いて、IGF1による筋力・筋量制御機構の解明と、IGF1低下による筋力・筋量低下に対する対策法の開発を試みます。

研究成果の概要

本研究ではアダルトにおいて任意のタイミングで血中のIGF1レベルを低下させるモデルマウスであるIGF1のコンディショナルノックアウトマウス（IGF1 cKO）の作出を行った。IGF1 cKOでは血清IGF1のレベルがコントロールマウスの約半分に低下しており、この際、筋量と筋力が共に有意に低下するサルコペニア様の表現型を呈していることを見出した。筋量の低下は筋萎縮によるものであった。萎縮筋では同化と異化の両方の因子の発現が抑制される低代謝回転に陥ることを明らかにした。以上のことから、IGF1シグナルの維持がサルコペニアの抑制に重要であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サルコペニアは加齢性に筋量と筋力が共に低下する退行性疾患であり、加齢を背景にした多因子疾患であると考えられていた。今回申請者はIGF1という単一の因子の血中濃度の低下のみによってサルコペニア様の表現型を若年齢のマウスにおいても発症し得る知見を得た。このことはサルコペニアの病態や発症要因を理解する上で重要な知見であり、学術的に意義がある。また、今回のモデルマウスではコントロールマウスの約半分の濃度にIGF1レベルを低下させているが、これはまさに人でも高齢者では若年者に比べて血中IGF1レベルが約1/2に低下することが知られており、本知見の人への応用という意味でも社会的意義も大きいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Hao1 Is Not a Pathogenic Factor for Ectopic Ossifications but Functions to Regulate the TCA Cycle In Vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsushi、Hirayama Akiyoshi、Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ikeda Satsuki、Maruyama Midori、Kaneko Mari、Shigeta Mayo、Ito Eri、Soma Tomoya、Miyamoto Kana、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Oya Akihito、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Kanaji Arihiko、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 号: 1 ページ: 82-82
  • DOI: 10.3390/metabo12010082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteonecrosis development by tooth extraction in zoledronate treated mice is inhibited by active vitamin D analogues, anti-inflammatory agents or antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Soma Tomoya、Iwasaki Ryotaro、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Morita Mayu、Asoda Seiji、Kawana Hiromasa、Nakagawa Taneaki、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03966-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 expressed in skeletal muscle promote immobilization-induced bone atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Umezu Taro、Nakamura Satoshi、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Abe Takaya、Kaneko Mari、Nomura Masatoshi、Yoshimura Akihiko、Oya Akihito、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Kanaji Arihiko、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 582 ページ: 111-117
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose-Derived Stem Cell Sheets Improve Early Biomechanical Graft Strength in Rabbits After Anterior Cruciate Ligament Reconstruction (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Suzuki Kunika、Kimura Atsushi、Soma Tomoya、Ito Eri、Kikuchi Toshiyuki、Kobayashi Shu、Harato Kengo、Niki Yasuo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: The American Journal of Sports Medicine 巻: 49 号: 13 ページ: 3508-3518
  • DOI: 10.1177/03635465211041582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient alendronate administration to pregnant or lactating mothers prevents bone loss in mice without adverse effects on offspring (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Eri、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Soma Tomoya、Matsumoto Tatsuaki、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Matsumoto Hideo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Sato Kazuki、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Bone 巻: 153 ページ: 116133-116133
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116133
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Metabolomic Profile Predictive of New Osteoporosis or Sarcopenia Development (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Kana、Hirayama Akiyoshi、Sato Yuiko、Ikeda Satsuki、Maruyama Midori、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Yoshimura Noriko、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 5 ページ: 278-278
  • DOI: 10.3390/metabo11050278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synoviolin is not a pathogenic factor for auto-inflammatory diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Tatsuaki、Sato Yuiko、Kobayashi Tami、Ito Eri、Soma Tomoya、Kimura Atsushi、Miyamoto Kana、Kobayashi Shu、Harato Kengo、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Niki Yasuo、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 558 ページ: 183-188
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 142 ページ: 115739-115739
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 3 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of N-acetyl cysteine prevents osteoarthritis development and progression in a rat model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Tanigawa N, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Ito E, Soma T, Miyamoto K, Kobayashi S, Harato K, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 18741-18741
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55297-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in bone metabolic profile associated with pregnancy or lactation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Miyakoshi K, Sato Y, Kasuga Y, Ikenoue S, Miyamoto K, Nishiwaki Y, Tanaka M, Nakamura M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 6787-6787
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43049-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CTLA4-Ig directly inhibits osteoclastogenesis by interfering with intracellular calcium oscillations in bone marrow macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Kajiya H, Omata Y, Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Nakamura S, Koyama T, Sudo S, Shin M, Okamoto F, Watanabe H, Tachibana N, Hirose J, Saito T, Takai T, Matsumoto M, Nakamura M, Okabe K, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 34 号: 9 ページ: 1744-1752
  • DOI: 10.1002/jbmr.3754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-I is required to maintain muscle volume in adult mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Oike T, Kaneko Y, Miyamoto K, Funayama A, Oya A, Nishiwaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 627-635
  • DOI: 10.1007/s00774-018-0964-6
  • 査読あり