難治性インプラント感染に対して炎症再生と抗菌の治療戦略で局所投与を行う基礎研究

• 研究課題/領域番号: 19K09621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 黒田 隆 京都大学, 医学研究科, 講師 (20616099)
• 研究分担者: 田畑 泰彦 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (50211371) ; 西谷 江平 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (70782407)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 黄色ブドウ球菌 / 抗菌薬 / 局所投与 / 骨髄炎 / F G F / 骨折 / 偽関節 / FGF / MRSA / 感染 / インプラント / バイオフィルム / ドラッグデリバリーシステム

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は局所投与に適した抗菌薬を選択し、組織修復と局所投与を同時に行う新たな薬物治療の開発を行うことである。バイオフィルム形成された感染症の治療は抗菌薬の全身投与のみでは十分ではなく、局所環境を改善するとともに局所に高濃度の抗菌薬を投与することが有効である可能性がある。この両者を達成するために、組織修復を促進させるFibroblast growth factor-2(FGF2) と抗菌薬を同時に投与する。FGF2による組織修復、血管新生と抗菌薬による細菌治療のシナジー効果が期待される。これはこれまで行われていなかった全く新たな試みである。

研究成果の概要

研究目的は局所投与に適した抗菌薬を選択し、組織修復と局所投与を同時に行う新たな薬物治療の開発を行うことである。バイオフィルムの成熟には段階があり、バイオフィルム成熟後では抗菌薬の有効性はないかもしれないが、未成熟な段階では抗菌薬全身投与の有効性が考えられる。局所環境を改善するとともに局所に高濃度の抗菌薬を投与することが有効である。局所投与に必要な抗菌薬濃度を検討する基礎的実験を行った。ステンレススクリューにin vitroでバイオフィルムを形成させ、複数の抗菌薬を使用しminimal biofilm eradication concentration (MBEC)を分析し、有効な濃度を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨軟部のインプラント手術後の感染症は治療に難渋し、抗菌薬長期投与とインプラント再置換を含む多数回手術が必要になることが多い。この場合、組織欠損や血流不全が存在し、死腔のための細菌巣の形成や血流不全による抗菌薬の局所濃度不足が懸念される。インプラントを残しての治療が困難な理由として、インプラント上にバイオフィルムが形成され抗菌薬治療に抵抗性となることや、抗菌薬の骨・関節への組織移行が悪く、抗菌薬の組織濃度が十分に上がらないことが原因と考えられる。これらのことから組織修復が感染制御に大きな役割を果たすことが予想され、組織修復と血流増加を図ることにより、抗菌薬投与による効果が増すことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Bone infection: a clinical priority for clinicians, scientists and educators (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriarty TF, Muthukrishnan G, Daiss JL, Xie C, Nishitani K, Morita Y, Awad H, de Mesy Bentley KL, Masters E, Bui T, Yan M, Owen J, Mooney B, Gill S, Puetzler J, Wenke JC, Morgenstern M, Metsemakers WJ, Noll C, Joeris A, Richards RG, Schwarz EM, Kates SL
  • 雑誌名: European Cells and Materials 巻: 42 ページ: 312-333
  • DOI: 10.22203/ecm.v042a21
• [雑誌論文] The limitations of mono‐ and combination antibiotic therapies on immature biofilms in a murine model of implant‐associated osteomyelitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Takuya、Nishitani Kohei、Ito Hiromu、Okae Yu、Morita Yugo、Doi Kohei、Saito Motoo、Ishie Shinichiro、Yoshida Shigeo、Murata Koichi、Yoshitomi Hiroyuki、Kuroda Yutaka、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 39 号: 2 ページ: 449-457
  • DOI: 10.1002/jor.24956
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial toxins in musculoskeletal infections (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeed Kordo、Sendi Parham、Arnold William V.、Bauer Thomas W.、Cora?a‐Huber D?bora C.、Chen Antonia F.、Choe Hyonmin、Daiss John L.、Ghert Michelle、Hickok Noreen J.、Nishitani Kohei、Springer Bryan D.、Stoodley Paul、Sculco Thomas P.、Brause Barry D.、Parvizi Javad、McLaren Alex C.、Schwarz Edward M.
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 39 号: 2 ページ: 240-250
  • DOI: 10.1002/jor.24683
  • 査読あり
• [学会発表] [バイオフィルムを撲滅するために] インプラント感染が難治性となる病巣はどこに存在するのか バイオフィルムを中心に. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西谷江平
  • 学会等名: 第44回日本骨・関節感染症学会
• [学会発表] Elucidating the Immune Proteome of PJI via Multiplex Luminex (Protective vs. Susceptible). (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishitani K.
  • 学会等名: Biofilm symposium, Stavros Niarchos Foundation Complex Joint Reconstruction Center, Hospital for Special Surgery, New York
  • 国際学会 / 招待講演