研究課題
基盤研究(C)
関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone; SFZ)の破綻が変形性膝関節症(OA)発症のトリガーであり、SFZ細胞はルブリシン(Prg4)など潤滑成分を多く分泌して関節の滑動性を担保し、その深層の関節軟骨全体を保護する作用があることなどが明らかとなってきた。本研究では、Prg4の胎生期の発現から関節形成における機能、OA発症に関わるメカニズムまでPrg4の発現と関節軟骨最表層における制御機構の全体像をin vivo, in vitroの最新技術を駆使して解明する。さらに得られた知見を生かして創薬標的候補分子やOAに対する新規治療候補薬を同定することを目的とする。
本研究ではPrg4の発現と機能解析を軸に、胎生期の発現から関節形成、変形性関節症発症に関わるメカニズムまで関節軟骨最表層におけるPrg4の制御機構の全体像をin vivo, in vitroの最新技術を駆使して解明した。関節形成期において、Prg4発現細胞は関節軟骨の基質形成には影響しないが、関節軟骨層のカラム構造やその下の軟骨下骨の形成にも影響することが示唆された。また、Prg4発現細胞は組織幹細胞の特性があり、抗炎症作用を有すること、Prg4タンパクはNF-κB-Mmp9-TGF-β経路を介して未分化幹細胞の分化成熟を抑制するとともに、幹細胞の特性を保持する作用があることを報告した。
関節軟骨組織の最表層(Superficial Zone; SFZ)の破綻がOA発症のトリガーであること、SFZ細胞はルブリシン(Prg4)など潤滑成分を多く分泌して関節の滑動性を担保し、その深層の関節軟骨全体を保護する作用があることなどが明らかとなってきた。本研究において、Prg4陽性細胞の関節形成期の役割やPrg4発現を促進するメカニズムが明らかとなり、また、軟骨分化関連するシグナルとの関係をいくつか解明することができた。Prg4発現を維持できるようなシグナル化合物、タンパクを投与することは、OA予防や初期OA発症段階における治療候補薬となる可能性がある。
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