NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）による新規癌免疫療法の研究開発

• 研究課題/領域番号: 19K09702
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 上原 博史 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20822555)
• 研究分担者: 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914) ; 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: NAD+ / BCG / 膀胱癌 / 免疫賦活 / NAD＋ / BBN / マウス / T細胞 / CD4Tcell / 免疫療法 / BNN

研究開始時の研究の概要

現時点において、NAD+投与の癌に対する治療効果をターゲットとして可否を検討したデータは発表されていない。本研究では、担癌マウスにおいてNAD+による免疫機構の賦活による抗腫瘍効果を確認し、その免疫学的解析を行う。研究期間内に次の3点を明らかにする。
・NAD+投与によるマウス膀胱癌に対する抗腫瘍効果を明らかにする
・担癌マウスにおけるNAD+投与時の免疫学的変化を明らかにする。
・BCG膀胱内注入療法と比較して臨床応用への可能性を明らかする。

研究成果の概要

膀胱癌は、再発が多い腫瘍であり再発を繰り返す症例では腫瘍が進行し転移を来すことも少なくない。再発症例に対する治療は、ＢＣＧ膀胱内注入療法が標準治療とされているが、約4割以上の症例に再発を認め、これらの症例では膀胱摘除を余儀なくされる。比較的頻度が高い非筋層浸潤性膀胱癌に対する新規治療の開発は臨床上極めて重要、かつ、必須の命題である。今回の研究によって、NAD＋の腹腔内投与は、CD4＋T細胞及びCD8＋T細胞の存在下で膀胱癌の発生、発達を抑制することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本実験の目的は、再発が極めて多く臨床上問題となっている膀胱癌に対した、新たな治療薬を開発しようとするものである。BBN(N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine)誘発マウス膀胱癌モデルを用い、NAD+が誘導する免疫応答の賦活化によって①腫瘍に対する治療効果、および、②再発予防効果がもたらされるかを検討する。そして、その結果を今後さらに発展させ将来的にはNAD+が癌治療の一端を担うことを目指すものである。現時点までの効果で限定的ではあるが、NAD+の腹腔内投与による、CD4＋T細胞、CD8+T細胞を介した免疫賦活が膀胱癌の発生、進展を抑制することが示唆された、

研究成果

• [雑誌論文] Pattern of expression of microRNA in patients with radiation induced bladder injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Ko、Ohno Takaya、Inamoto Teruo、Takai Tomoaki、Uchimoto Taizo、Fukushima Tatsuo、Nishimura Kazuki、Yano Yusuke、Nishio Kyosuke、Kinoshita Shoko、Matsunaga Tomohisa、Nakamori Keita、Tsutsumi Takeshi、Tsujino Takuya、Uehara Hirofumi、Komura Kazumasa、Takahara Kiyoshi、Azuma Haruhito
  • 雑誌名: Oncology 巻: ー 号: 7 ページ: 585-592
  • DOI: 10.1159/000535993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nephron-sparing ureteroscopic surgery vs. radical nephroureterectomy: comparable survival-outcomes in upper tract urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Komura K,Inamoto T,Maenosono R,Hashimoto T, Adachi T, Hirasawa Y,Tokushige S,Ohno T,Yamazaki S,Fukushima T,Nakamura K,Yano Y,Nishimura K,Kinoshita S,Nakamori K,Tsutsumi T,Matsunaga T,Yoshikawa Y,Uchimoto T,Takai T,Minami K,Uehara H,Hirano H,Nomi H,Takaraha K,Ohno Y,Azuma H.
  • 雑誌名: World Journal of Urology 巻: 41 号: 12 ページ: 3585-91
  • DOI: 10.1007/s00345-023-04687-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optimal Time Point for Evaluation of Response to Pembrolizumab Treatment in Japanese Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T,Sato R,Matsushita Y,Uchimoto T,Nakamuran K.O, Komura K , Nishimura N,Yano Y, Nishio K,Kinoshita S,Fukushima T,Matsunaga T, Nakamori K,Tsutsumi T,Tsujino T,Uehara H,Takahara K, Miyake H,Azuma H.
  • 雑誌名: Cancer Diagnosis & Prognosis 巻: 3 号: 3 ページ: 370-6
  • DOI: 10.21873/cdp.10226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue Distribution of Cisplatin by Intra-arterial Infusion Route in Comparison to Systemic Route: Implication to Therapy for Node-positive Bladder Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: ICHIHASI A、INAMOTO T、UCHIMOTO T、NAKAMURA K、KOMURA K、YANO Y、NISHIMURA K、KINOSHITA S、NISHIO K、FUKUSHIMA T、NAKAMORI K、MATSUNAGA T、TSUTSUMI T、TSUJINO T、UEHARA H、TAKAHARA K、YAMAMOTO K、KATO R、IJIRI Y、HAYASHI T、AZUMA H.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 号: 1 ページ: 143-148
  • DOI: 10.21873/invivo.13063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taurodeoxycholic acid and valine reverse obesity-associated augmented alloimmune responses and prolong allograft survival. (2021)
  • 著者名/発表者名: Quante M, Iske J, Uehara H, Minami K, Nian Y, Maenosono R, Matsunaga T, Liu Y, Azuma H, Perkins D, Alegre ML, Zhou H, Elkhal A, Tullius SG.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 22 号: 2 ページ: 402-13
  • DOI: 10.1111/ajt.16856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Management of alpha-herpesvirus infection following kidney transplantation: Our experience (7 cases) (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Uehara, Hajime Hirano, Tomohisa Matsunaga, Koichiro Minami, Kazumasa Komura, Naokazu Ibuki, Teruo Inamoto, Hayahito Nomi, Haruhito Azuma
  • 雑誌名: Transplantation Reports 巻: Volume 5, Issue 3, September, 号: 3 ページ: 100051-100051
  • DOI: 10.1016/j.tpr.2020.100051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting of intragraft reactive oxygen species by APP-103, a novel polymer product, mitigates ischemia/reperfusion injury and promotes the survival of renal transplants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Bae S, Uehara H, Zhao C, Lee D, Iske J, Fanger MW, Reder J, Morrison I, Azuma H, Wiens A, Van Keuren E, Houser B, ElKhal A, Kang PM, Tullius SG.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: - 号: 6 ページ: 1527-37
  • DOI: 10.1111/ajt.15794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 膀胱癌診療における超音波検査の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上原博史, 田中恵美子, 本村友希, 辻野拓也 ,南 幸一郎, 小村和正,平野 一, 稲元輝生, 能見勇人, 東 治人.
  • 学会等名: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [学会発表] 当施設における腎細胞癌に対するpresurgical therapyの臨床的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上原 博史 、伊夫貴 直和 、岡部 知太 、木村 孝平 、高倉 一平 、寺本 昌司、西村 一希 、堤 岳之 、小村 和正、平野 一、稲元 輝生、能見 勇人、東 治人
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 生体腎移植前のドナー検査において腫瘍性病変が指摘され、根治的治療が可能であった3症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上原博史,堤 岳之,小村和正,伊夫貴 直和,稲元輝生,能見勇人,東 治人.
  • 学会等名: 第53回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] Management of alpha-herpesvirus infection following kidney transplantation: Our experience (7 cases) (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara H, Hirano H, Matsunaga T, Minami K,Kazumasa K, Ibuki N,Inamoto T,Nomi H,Azuma H.
  • 学会等名: CAST2019
  • 国際学会
• [学会発表] 2型損傷腎を抗凝固・抗血小板薬内服患者に移植し生着を得た献腎移植症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上原博史,平野 一,岡部知太,木村孝平,寺 昌司,高倉一平,西村一希,木下将宏,徳永雄希,中森啓太,小林大介,堤 岳之,小村和正,伊夫貴 直和,稲元輝生,能見勇人,東 治人.
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
• [学会発表] 転移性腎細胞癌における2nd line Axitinibの治療効果. (2019)
  • 著者名/発表者名: 上原博史、伊夫貴 直和、藤原裕也、加納陽祐、小林大介、堤 岳之、児島 彬、小村和正、平野 一、稲元輝生、能見勇人、東 治人.
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会