| 研究課題/領域番号 |
19K09706
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
西山 直隆 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (70619030)
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| 研究分担者 |
金井 弥栄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00260315)
北村 寛 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00404674)
鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 膀胱癌 / エピジェネティクス / 5-Aza-CdR / 2次治療 / 膀胱がん / 化学療法耐性 / 新規治療開発 / 転移性膀胱癌 / エピジェネティクス治療 / 化学療法抵抗性 / ヒストン修飾 / 尿路上皮癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
セカンドライン以降の十分な治療戦略が必要とされる尿路上皮癌に対し、転移性尿路上皮癌の化学療法抵抗性へのエピジェネティクスの関与を解明し、エピジェネティクス治療を用いた2次治療を開発する。DNAメチル化の減弱を起こすDNAメチル基転移酵素(DNMT)阻害剤である5-aza-2-deoxycytidine（5-Aza-CdR）による化学療法再感受性獲得の詳細な分子機構について解析を行い、patient derived xenograftモデルを用いて5-Aza-CdR・ CDDP併用治療の安全性と有効性のPOCを確立し、5-Aza-CdR を用いた2次治療としての臨床試験を行う。
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| 研究成果の概要 |
クロマチンアクセシビリティはAcceSssIbleアッセイにより解析を行い、CDDP／GEM抵抗性細胞株では親株と比較して、ヒストン修飾を受けている領域がことなることが明らかとなった。薬剤の抵抗性にはヒストン修飾によるクロマチン構造の変化が寄与していることが明らかとなった。 網羅的DNAメチル化解析では、耐性化はある特定の部位の遺伝子変化ではなく、ゲノム網羅的なDNAメチル化の変化およびヒストン修飾による構造変化の両方が寄与していることが判明した。in vivoでの研究では、低用量の5-aza-CdRでは、CDDPを投与することで 相乗効果を認め、耐性株においても増殖抑制効果を認めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
化学療法抵抗性と5-Aza-CdRによる化学療法再感受性のメカニズム解明を明らかにしたことで、今後5-aza-CdRのGC療法の2次治療としての臨床試験の応用の可能性がついた。予後不良である転移性膀胱癌に対して5-Aza-CdRを組み合わせた2次治療が臨床応用されることで、新たな治療法の開発につながり、多くの膀胱癌患者の予後延長効果が期待される。
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