| 研究課題/領域番号 |
19K09715
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
中川 昌之 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (90164144)
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| 研究分担者 |
大迫 洋一 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (60793354)
榎田 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80347103)
吉野 裕史 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (90642611)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 尿路上皮癌 / 薬剤耐性 / マイクロRNA / シスプラチン / ジェムシタビン / ジェムシタビン耐性 / 膀胱癌 / miR-99a-5p / SMARCD1 / PHGDH / miR-223 / WDR62 / 抗癌剤耐性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では従来のRNAシーケンスやマイクロRNAの発現プロファイルに基づく解析に加えて、メタボロミクス解析や新しいゲノム編集技術であるCRISPRライブラリーを尿路上皮癌細胞に導入して解析する。これにより多くのデータベースから多面的アプローチを行うことで、既知の GC 耐性機序研究の位置づけを行うとともに、核心的なGC耐性機序を明らかにして既存薬によるドラッグリポジショニングの可能性を探り、安価で有効な新規の耐性克服治療のための基礎的データを収集する提案である。
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| 研究成果の概要 |
解糖系上にある代謝酵素であるPHGDHをノックダウンすると、膀胱癌細胞株の増殖能が有意に抑制されアポトーシスが誘導された。in vivo増殖アッセイではPHGDH阻害剤とGC療法の併用群では著名に腫瘍増殖が抑制された。
Gem耐性株でmiR-99a-5pの過剰発現は細胞活性を抑制しGEM感受性が改善することを見出した。標的遺伝子としてSMARCD1に着目し、その機能喪失試験では細胞活性が抑制され、GEM感受性が回復した。miR-99a-5pの過剰発現やSMARCD1のノックダウンはin vivoでも腫瘍増殖能を抑制した。その機序はp21の誘導を通じた細胞老化の促進であることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
尿路上皮癌は他の泌尿器癌（前立腺癌や腎癌）に比べて明らかに有効な薬物治療の手段が少なく、薬剤耐性が大きな問題である。治療成績の向上や医療経済のためにも新規治療法の開発は急務である。本研究ではPHGDH遺伝子や、miR-99a-5pとその標的遺伝子であるSMARCD1が核心的なGC耐性機序に関わる可能性があることを明らかにできた。さらに研究を発展させれば臨床応用が可能なKey moleculeとして展開できる可能性が確認できた。
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