抗がん剤耐性膀胱がんにおける抗NOTCH2抗体と抗PD-1抗体併用療法の確立

• 研究課題/領域番号: 19K09729
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 林 哲太郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (60612835)
• 研究分担者: 松原 昭郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (10239064) ; 亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20397962) ; 安井 弥 広島大学, 医系科学研究科(医), 名誉教授 (40191118) ; 井上 省吾 広島大学, 病院(医), 講師 (90457177)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 薬剤耐性膀胱がん / PD-1抗体 / NOTCH2/HEY1シグナル / NOTCHシグナル / 転移性膀胱がん

研究開始時の研究の概要

NOTCH2高発現膀胱がんはがん微小環境への免疫細胞浸潤亢進に関わらずがん免疫寛容を獲得するという論文報告と、抗がん剤耐性膀胱癌でNOTCH2が高発現するという研究結果から、抗NOTCH2抗体と抗PD-1抗体併用療法を考案した。NOTCH2高発現膀胱がんは、がん免疫の観点から抗PD-1抗体の最高の適応であり、抗NOTCH2抗体もNOTCH2シグナル遮断と抗体依存性細胞障害を誘導することで治療効果の増強が期待できる。さらにNOTCH2高発現のがん幹細胞を治療標的とすることで、完全治癒を目指した治療となる。

研究成果の概要

ゲムシタビン耐性膀胱がん細胞株とシスプラチン耐性膀胱がん細胞株、その親株を用い、in vitroでの抗NOTCH2抗体による細胞増殖能と浸潤能の評価や、TCGAなどのpublic databaseからNOTCH2/HEY1シグナルの膀胱癌進展の関与が明らかとなった。抗がん剤耐性の臨床検体では、STAT1シグナルが亢進し、PD-L1発現亢進、リンパ球浸潤の亢進と相関していた。薬剤耐性の膀胱癌に免疫チェックポイント阻害剤に加え分子標的治療を併用することで治療効果が改善されることを期待している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TCGAなどのpublic databaseと 臨床検体、細胞株によるin vitroのデータを統合することで、コホートによるバイアスを減らし、より正確に研究を遂行できることを研究を通じて実感した。薬剤耐性の膀胱癌に免疫チェックポイント阻害剤に加え分子標的治療を併用することの意義を臨床試験で明らかにされることを期待している。

研究成果

• [雑誌論文] Editorial Comment to Progressive plasmacytoid variant bladder cancer with retroperitoneal dissemination: An autopsy case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tetsutaro、Teishima Jun
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: 3 号: 5 ページ: 169-170
  • DOI: 10.1002/iju5.12183
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk stratification for the prognosis of patients with chemoresistant urothelial cancer treated with pembrolizumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T,Ito K,Kojima T,Kato M,Kanda S,Hatakeyama S,Matsui Y,Matsushita Y,Naito S,Shiga M,Miyake M,Muro Y,Nakanishi S,Kato Y,Shibuya T,Hayashi T,Yasumoto H,Yoshida T,Uemura M,Taoka R,Kamiyama M,Ogawa O,Kitamura H,Nishiyama H,the Japan Urological Oncology Group
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 760-773
  • DOI: 10.1111/cas.14762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Histological Variant on Oncological Outcomes in Patients With Urothelial Carcinoma of the Bladder Treated With Radical Cystectomy (2020)
  • 著者名/発表者名: TAKEMOTO KENSHIRO、TEISHIMA JUN、KOHADA YUKI、IKEDA KENICHIRO、NAGAMATSU HIROTAKA、GORIKI AKIHIRO、INOUE SHOGO、HAYASHI TETSUTARO、KAJIWARA MITSURU、MATSUBARA AKIO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 8 ページ: 4787-4793
  • DOI: 10.21873/anticanres.14481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence- and progression-free survival in intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer: the impact of conditional evaluation and subclassification (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohada Yuki、Hayashi Tetsutaro、Hsi Ryan S.、Yukihiro Kazuma、Sentani Kazuhiro、Goto Keisuke、Inoue Shogo、Ohara Shinya、Teishima Jun、Kajiwara Mitsuru、Nishisaka Takashi、Yasui Wataru、Black Peter C.、Matsubara Akio
  • 雑誌名: BJU International 巻: - 号: 4 ページ: 473-485
  • DOI: 10.1111/bju.15209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobatake Kohei et al., Honda Zen-ichiro et al. and Honda Hiroaki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 8 ページ: 2065-2079
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SEC11A Expression Is Associated with Basal-Like Bladder Cancer and Predicts Patient Survival (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Yoshinori、Oue Naohide、Sekino Yohei、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Uraoka Naohiro、Hayashi Tetsutaro、Teishima Jun、Matsubara Akio、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 号: 4 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1159/000497206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Predictive value and potentials for co-targeted therapy of STAT1 signaling for systemic therapy in advanced urothelial carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 林哲太郎
  • 学会等名: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Immunohistochemical classfication of upper and lower tract urothelial carcinoma using differentiation markers can stratify clinicopathological parameters. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsutaro Hayashi, Kazuhiro Sentani, Kenichiro Ikeda, Keisuke Goto, Keisuke Hieda, Shogo Inoue, Jun Teishima, Wataru Yasui, Akio Mtasubara
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会
• [学会発表] Clinicopathological characteristics of upper tract urothelial cancer with loss of immunohistochemical expression of mismatch repair proteins in universal screening (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsutaro Hayashi, Kazuhiro Sentani, Kenichiro Ikeda , Ryan Hsi, Yohei Sekino, Keisuke Goto, Shogo Inoue, Jun Teishima, Hideki Yamamoto, Takao Hinoi, Wataru Yasui, Akio Matsubara
  • 学会等名: AUA2020 Annunal Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Kdm6a deficiency activates inflammatory pathways, promotes M2 macrophage polarization and causes bladder cancer in cooperation with p53 dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Kobatake, Kenichiro Ikeda, Yuichiro Nakata, Norimasa Yamasaki, Kazuhiro Sentani, Tetsutaro Hayashi, Shigeo Horie, Osamu Kaminuma, Akio Matsubara, Hiroaki Honda
  • 学会等名: AUA2020 Annunal Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 上部尿路上皮癌におけるミスマッチ修復遺伝子異常の頻度と臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林哲太郎、池田健一郎、関野陽平、後藤景介、井上省吾、亭島淳、仙谷和弘、谷山大樹、安井弥、檜井孝夫、山本秀喜、倉岡和矢、松原昭郎
  • 学会等名: 第29回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] Transition of ANXA10 expression is a useful diagnostic and prognostic marker in upper tract urothelial carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsutaro Hayashi
  • 学会等名: International bladder cancer network2020
• [学会発表] Clinicopathological characteristics of upper tract urothelial cancer with loss of immunohistochemical expression of mismatch repair proteins in universal (2020)
  • 著者名/発表者名: 林哲太郎
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるGC療法と免疫チェックポイント阻害剤の効果予測因子としてのSTAT1シグナルの意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林哲太郎
  • 学会等名: 日本泌尿器腫瘍学会第66回学術集会