MSI関連因子を用いた泌尿器癌の抗PD-1抗体治療効果予測アルゴリズムの作成

• 研究課題/領域番号: 19K09730
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山本 義明 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (30593298)
• 研究分担者: 恒富 亮一 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10420514) ; 藤田 悠介 山口大学, 大学院創成科学研究科, 准教授 (40509527) ; 硲 彰一 山口大学, 医学部, 教授(連携講座) (50253159) ; 松山 豪泰 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70209667)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 抗PD-1抗体 / 尿路上皮癌 / 腎細胞癌 / マイクロサテライト不安定性 / ミスマッチ修復遺伝子 / 口腔内マイクロバイオーム / 消化管内マイクロバイオーム / ミスマッチ修復蛋白 / 泌尿器癌 / 治療効果予測 / アルゴリズム / 遺伝子チップ

研究開始時の研究の概要

現在、抗PD-1抗体治療法決定の為のバイオマーカーの探索が喫緊の課題である。我々がこれまでに研究を行ってきたマイクロサテライト不安定性(MSI)癌が、抗PD-1抗体に著効することが報告されている。
本研究の目的は、泌尿器癌に対する抗PD-1抗体の治療効果予測の為に、腎細胞癌と尿路上皮癌のMSI関連遺伝子変化と、著効例と無効例に対するバリアントの有無に着目した網羅的遺伝子変異、発現解析結果と、宿主因子と環境因子とを用いて、統計的パターン認識に基づいた治療効果予測アルゴリズムと遺伝子チップを作成することである。

研究成果の概要

抗PD-1抗体にて治療を行った尿路上皮癌121例、腎細胞癌65例の症例を対象に、血液リンパ球数、好中球数等の臨床的因子を用いて、抗PD-1抗体の治療効果を予測するアルゴリズムを作成した。
尿路上皮癌30例、腎細胞癌30例の腫瘍由来DNAと血液由来DNAを使用し、マイクロサテライト領域のMSI解析を行った。抗PD-1抗体で完治した転移性MSI尿路上皮癌では、ミスマッチ修復蛋白の発現低下と、ミスマッチ修復遺伝子の変異を認めた。更に、抗PD-1抗体にて治療された尿路上皮癌、腎細胞癌73例に対する、口腔内と便（消化管）中のマイクロバイオーム解析を、菌由来DNAを用いて網羅的に行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

尿路上皮癌や腎細胞癌に対して、抗PD-1抗体治療前の末梢血による好中球/リンパ球比等により、抗PD-1抗体の治療効果が予測できることは、尿路上皮癌や腎細胞癌患者の治療法選択において有意義であると考える。また、治療後の好中球/リンパ球比減少が、抗PD-1抗体の治療効果を予測することは、実臨床において役立つと考える。
尿路上皮癌におけるMSI-highとミスマッチ修復遺伝子の変異、更に、ミスマッチ修復蛋白の減少が、尿路上皮癌に対する抗PD-1抗体の治療効果を予想するバイオマーカーになり得る可能性が示唆された。MSI関連因子が、尿路上皮癌に対して、抗PD-1抗体治療法選択の一助となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic value of pre-treatment risk stratification and post-treatment neutrophil/lymphocyte ratio change for pembrolizumab in patients with advanced urothelial carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Junji Yatsuda, Mototsugu Shimokawa, Nakanori Fuji, Akihiko Aoki, Shigeru Sakano, Mitsutaka Yamamoto, Akinobu Suga, Yasuhide Tei, Satoru Yoshihiro, Seiji Kitahara, Kazuhiro Nagao, Kimio Takai, Yoriaki Kamiryo, Jumpei Akao, Shiro Yamaguchi, Kazuo Oba, Tomoyuki Shimabukuro, Hiroaki Matsumoto, et al
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 1 ページ: 169-177
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01784-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転移性尿路上皮癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の治療効果について (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本義明、栗林智枝子、小澤翔、佐本征弘、森純一、井上亮、矢野誠司、平田寛、松本洋明 松山豪泰
  • 雑誌名: 西日本泌尿器科 巻: 82 ページ: 61-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of risk stratification using blood parameters for nivolumab in Japanese patients with metastatic renal-cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yoshiaki、Matsuyama Hideyasu、Matsumoto Hiroaki、Sakano Shigeru、Fuji Nakanori、Oba Kazuo、Yamamoto Mitsutaka、Kamiryo Yoriaki、Hiragino Takeshi、Nagao Kazuhiro、Takai Kimio、Aoki Akihiko
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 2 ページ: 214-220
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz168
  • 査読あり
• [学会発表] ニボルマブにて治療された転移性腎細胞癌に対する血液検査を用いたリスク分類と予後予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本 義明、小澤 翔、佐本 征弘、森 純一、井上 亮、矢野 誠司、平田 寛、 松本 洋明、松山 豪泰
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 転移性尿路上皮癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の臨床的因子による治療効果予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本義明、松山豪泰
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic value of risk stratification using blood biochemical parameters in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma treated by nivolumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Hideyasu Matsuyama, Hiroaki Matsumoto, Shigeru Sakano, Nakanori Fuji, Kazuo Oba, Mitsutaka Yamamoto, Yoriaki Kamiryo, Takeshi Hiragino, Kazuhiro Nagao, Kimio Takai, Akihiko Aoki
  • 学会等名: Genitourinary Cancers Symposium - ASCO Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] 尿路上皮癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の分子生物学的考慮 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本義明
  • 学会等名: 第71回西日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [図書] 特集 膀胱癌 -最近の診断と治療-：尿路上皮癌における免疫チェックポイント阻害薬の予後予測因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本義明, 松山豪泰
  • 総ページ数: 118
  • 出版者: 日本臨牀