卵巣明細胞癌におけるヒストン修飾とmiRNA間のエピゲノムネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 19K09775
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴賀 哲史 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70570448)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ヒストン修飾 / エピゲノムj / 卵巣類内膜癌 / 子宮体癌 / ヒストンメチル化酵素 / EHMT2 / CARM1 / エピゲノムネットワーク / 卵巣癌 / エピゲノム / DNAメチル化 / miRNA / 卵巣明細胞癌 / WHSC1 / SMYD2 / ChIP-seq

研究開始時の研究の概要

エピゲノムの異常は癌化メカニズムの一翼を担っており、その解明は癌治療において重要な役割を担っている。エピゲノム因子の中でDNAメチル化は広く研究され ているが、婦人科癌においてヒストン修飾、miRNAは研究が遅れている。今回、治療抵抗性で、本邦で頻度が高い卵巣明細胞癌のヒストン修飾とmiRNAのエピゲノム ネットワークについて解明する。ヒストン修飾酵素、miRNAはそれぞれ多層的な遺伝子調整をしており、両者のネットワークは非常に複雑であるため人工知能による深層学習を利用してマルチオミックス解析を行う。最終的に新規治療標的予測因子―エピゲノムバイオマーカー、新しいエピゲノム治療薬の開発を目指す。

研究成果の概要

①卵巣類内膜癌におけるヒストンメチル化酵素EHMT2の治療標的の可能性。卵巣類内膜癌におけるEMHT2の発現上昇が認められ、ノックダウン、EHMT2阻害剤を卵巣類内膜癌に添加すると炎症性マーカーが上昇してアポトーシス誘導性の細胞増殖抑制が認められた。②子宮体癌におけるヒストンメチル化酵素PRMT6の検討：子宮体癌はPRMT6のmRNA発現量が高値で、予後と負の相関を示した(p＜0.01)。ChIP-seqではヒストン修飾を介して複数の癌関連転写因子やインターフェロン因子を調節していることが明らかになった。またヒストンH3R2メチル化とヒストンH3K27 アセチル化の関連が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今までフォーカスされていなかった卵巣類内膜癌に治療標的の可能性、そのメカニズムについて同定した。また子宮体癌に対するPRMT6の治療標的の可能性も追求し、エピゲノムを用いた網羅的解析により様々な新規遺伝子を同定する事ができた。また子宮体癌におけるヒストン修飾間のエピゲノムネットワークも明らかにされ、今後の子宮体癌の治療標的同定に貢献する研究と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Histone arginine methyltransferase CARM1 selective inhibitor TP-064 induces apoptosis in endometrial cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Futaba、Sone Kenbun、Toyohara Yusuke、Tanimoto Saki、Takahashi Yu、Kusakabe Misako、Kukita Asako、Honjoh Harunori、Nishijima Akira、Taguchi Ayumi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Iriyama Takayuki、Uchino Mayuyo-mori、Tsuruga Tetsushi、Wada-Hiraike Osamu、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 601 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The metabolic stress-activated checkpoint LKB1-MARK3 axis acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino, Syuzo Kaneko, Masaaki Komatsu, Noriko Ikawa, Ken Asada, Ryuichiro Nakato, Kanto Shozu, Ai Dozen, Kenbun Sone, Hiroshi Yoshida, Tomoyasu Kato, Katsutoshi Oda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Gottfried von Keudell, Vassiliki Saloura, Ryuji Hamamoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02992-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic diagnosis of pseudomyxoma peritonei originating from mucinous borderline tumor inside an ovarian teratoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Ayumi、Rokutan Hirofumi、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Tanimoto Saki、Sone Kenbun、Mori Mayuyo、Tsuruga Tetsushi、Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Shinozaki-Ushiku Aya、Miyagawa Kiyoshi、Mano Hiroyuki、Aburatani Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 15 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s12920-022-01188-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent cervical cancer with PD-L1 amplification treated with nivolumab: A case enrolled in the BELIEVE trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Daisuke、Taguchi Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Shimoi Tatsunori、Tsuruga Tetsushi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: NA 号: 7 ページ: 2010-2014
  • DOI: 10.1111/jog.15240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Modifier SETD8 as a Therapeutic Target for High-Grade Serous Ovarian Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Miku、Kukita Asako、Sone Kenbun、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki、Takahashi Yu、Inoue Futaba、Kojima Machiko、Honjoh Harunori、Taguchi Ayumi、Kashiyama Tomoko、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Tsuruga Tetsushi、Mori-Uchino Mayuyo、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 12 ページ: 1686-1686
  • DOI: 10.3390/biom10121686
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The histone methyltransferase SMYD2 is a novel therapeutic target for the induction of apoptosis in ovarian clear cell carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima Machiko、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Oki Shinya、Kukita Asako、Kawata Akira、Honjoh Harunori、Kawata Yoshiko、Kashiyama Tomoko、Sato Masakazu、Taguchi Ayumi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Tsuruga Tetsushi、Nagasaka Kazunori、Wada?Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 20 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The histone methyltransferase WHSC1 is regulated by EZH2 and is important for ovarian clear cell carcinoma cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Machiko、Sone Kenbun、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5638-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The histone methyltransferase WHSC1 is regulated by EZH2 and is important for ovarian clear cell carcinoma cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuruga T, Hirata T, Akiyama I, Matsumoto Y, Oda K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 45（8） 号: 8 ページ: 1613-1618
  • DOI: 10.1111/jog.14014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase and MDM2 against clear cell ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makii C, Ikeda Y, Oda K, Uehara Y, Nishijima A, Koso T, Kawata Y, Kashiyama T, Miyasaka A, Sone K, Tanikawa M, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Kawana K, Hasegawa K, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 155（2） ページ: 331-339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aotsuka A, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawata A, Ogishima J, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 10 ページ: 3068-3078
  • DOI: 10.1111/cas.14174
  • 査読あり / オープンアクセス