子宮体癌の代謝プロファイル異常の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19K09796
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 三橋 暁 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (40302541)
• 研究分担者: 羽生 裕二 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (40816162) ; 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 子宮体癌 / 肥満 / メトホルミン / インスリン抵抗性 / 癌代謝 / sgRNAスクリーニング / 糖代謝 / 酸化的リン酸化阻害剤

研究開始時の研究の概要

多くの腫瘍では、好気条件下にもかかわらず、酸化的リン酸化を抑制し、乳酸生成に向かう糖代謝(解糖系)およびアミノ酸合成を亢進させている。子宮体癌は疫学的に肥満・インスリン抵抗性・耐糖能異常がリスク因子で、発癌・増殖に糖・アミノ酸代謝異常が関与している可能性があるが、明らかではない。
本研究は、子宮体癌培養細胞株に代謝関連遺伝子のsgRNAライブラリーを導入し、in vivoでゲノム編集を用いた機能喪失スクリーニングを行い、子宮体癌の増殖に関連する代謝プロファイル異常を同定する。さらに、メトホルミンや酸化的リン酸化阻害剤との相互作用を明らかにし、癌局所代謝をターゲットにした新たな治療戦略を構築する。

研究成果の概要

糖尿病治療薬メトホルミンは、子宮体癌に対し増殖抑制効果が得られている。そこで、子宮体癌培養細胞株にメトホルミンを添加し、マイクロアレイで遺伝子発現変化を検討した。メトホルミン添加でGIF、FAM20A、CDRT15、BACH2での発現増加、SLC12A7、C8orf37-AS1、ZCCHC1での発現低下が認められた。メトホルミンの作用に一定の知見を得ることができたが、代謝に関連する共通の遺伝子発現変化は確認できなかった。
今回、ゲノム編集を利用した機能喪失スクリーニングでは、子宮体癌に関連する代謝異常は同定できなかった。子宮体癌発癌や増殖に代謝異常が関与している可能性はあり、今後検討を続ける。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満や糖尿病とも関連し子宮体癌が増加傾向にあるが、癌における糖代謝、アミノ酸代謝と増殖の関連性を解明することは子宮体癌の予防戦略に結びつく.
本研究では、残念ながら子宮体癌に関連する代謝異常に対し有意な見解を得ることはできなかったが、糖尿病治療薬メトホルミンの体癌に対する作用が推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Time-lapse monitoring of fertilized human oocytes focused on the incidence of 0PN embryos in conventional in vitro fertilization cycles. Kobayashi T, Ishikawa H, Ishii K, Sato A, Nakamura N, Saito Y, Hasegawa H, Fujita M, Mitsuhashi A, Shozu M. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ishikawa H, Ishii K, Sato A, Nakamura N, Saito Y, Hasegawa H, Fujita M, Mitsuhashi A, Shozu M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 18862-18862
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98312-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High prevalence of pulmonary embolism prior to cancer therapies in patients with ovarian and endometrial cancers detected by contrast‐enhanced CT using D‐dimer as an index (2021)
  • 著者名/発表者名: Habu Yuji、Mitsuhashi Akira、Hanawa Shinsuke、Usui Hirokazu、Horikoshi Takuro、Uno Takashi、Shozu Makio
  • 雑誌名: Journal of Surgical Oncology 巻: 124 号: 1 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1002/jso.26471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphadenectomy issues in endometrial cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konno Y, Asano H, Shikama A, Aoki D, Tanikawa M, Oki A, Horie K, Mitsuhashi A, Kikuchi A, Tokunaga H, Terao Y, Satoh T, Ushijima K, Ishikawa M, Yaegashi N, Watari H.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 32 号: 2
  • DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential expression of human papillomavirus 16-, 18-, 52-, and 58-derived transcripts in cervical intraepithelial neoplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Taguchi A, Kawata A, Hara K, Eguchi S, Mori M, Adachi K, Mori S, Iwata T, Mitsuhashi A, Maeda D, Komatsu A, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Kawana K.
  • 雑誌名: Virol J 巻: 17 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s12985-020-01306-0
  • NAID: 120007089054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propensity score-matched analysis of systemic chemotherapy versus salvage hysterectomy for persistent cervical cancer after definitive radiotherapy/concurrent chemoradiotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takekuma M, Takahashi F, Mabuchi S, Kudaka W, Horie K, Ikeda M, Shikama A, Mitsuhashi A, Nagao S, Suzuki S, Mizuno M, Nishio S, Tokunaga H, Ota Y, Kasamatsu T, Kitagawa R, Toita T, Kobayashi H, Ishikawa M, Yaegashi N.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 1169-1169
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07672-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medroxyprogesterone acetate plus metformin for fertility-sparing treatment of atypical endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma: trial protocol for a prospective, randomised, open, blinded-endpoint design, dose-response trial (FELICIA trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Akira、Kawasaki Yohei、Hori Makoto、Fujiwara Tadami、Hanaoka Hideki、Shozu Makio
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 10 号: 2 ページ: e035416-e035416
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2019-035416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New therapeutic approaches for the fertility-sparing treatment of endometrial cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Akira、Shozu Makio
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 46 号: 2 ページ: 215-222
  • DOI: 10.1111/jog.14155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of localized cul-de-sac endometrioid carcinoma associated with deep infiltrating endometriosis during remission of early endometrial cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Seki Kumiko、Ishikawa Hiroshi、Hashimoto Rei、Mitsuhashi Akira、Ikeda Jun-ichiro、Shozu Makio
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology Reports 巻: 31 ページ: 100526-100526
  • DOI: 10.1016/j.gore.2019.100526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of progestin plus metformin as a fertility-sparing treatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Akira、Habu Yuji、Kobayashi Tatsuya、Kawarai Yoshimasa、Ishikawa Hiroshi、Usui Hirokazu、Shozu Makio
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 30 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e90
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Metformin may attenuate the effect of hyperprolactinemia induced by medroxyprogesterone acetate during fertility-sparing treatment for patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi A, Gu W, Habu Y, Kobayashi T, Shozu M.
  • 学会等名: ESGO 2019
  • 国際学会