胎児発育不全に対するタダラフィル投与の安全性に関する分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 19K09800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池田 智明 三重大学, 医学系研究科, 教授 (80202894)
• 研究分担者: 田中 博明 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (30727996) ; 田中 佳世 三重大学, 医学系研究科, 助教 (60812310) ; 真木 晋太郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (90794371)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 胎児発育不全 / 胎児発育遅延

研究開始時の研究の概要

基礎的研究、並びに臨床試験を進め、タダラフィルの胎児発育不全（FGR）の著しい改善と胎児・新生児・乳児死亡率が明確に減少するを確認した。一方、オランダにおいて実施された臨床試験（PDE5阻害薬の1つであるシルデナフィルをFGRに投与する試験）において、シルデナフィル投与群に肺高血圧に関連した新生児死亡が著しく増加し、臨床試験が中止となった。本研究では、シルデナフィルとタダラフィルのFGRへの作用の相違点についてFGRモデルマウスを用いた動物実験で詳細に検証し、その知見を考慮してFGRに対するタダラフィルの第Ⅲ相試験への円滑な移行を研究グループ全体で慎重に検討する。

研究成果の概要

本研究では、胎盤のmTORシグナル伝達に対するタダラフィルの効果を検討した。L-NAME誘発FGRを発症したマウスにタダラフィルを投与したところ、p-mTORの発現は、FGRマウスにおいて、分娩後13日目には有意に低下したが、タダラフィル投与後17日目にはコントロールと同レベルまで回復した。この結果は、mTORシグナル経路の下流で作用する4E-binding protein 1（4E-BP1）およびS6 ribosomal（S6R）蛋白質についても同様であった。マウスのFGRのタダラフィル治療が、胎盤のmTORシグナル伝達を改善し、胎児の成長を促進することを実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

タダラフィルがmTORシグナルを変化させ、胎盤における胎児胎盤循環の促進を介して胎児の発育を促進することを示した。今後は、タダラフィルの詳細な作用機序をさらに解明し、臨床試験を通じてFGRおよびPE治療におけるmTORシグナルへの役割を確認することが重要である。そして、臨床試験での実証は、様々な問題を抱えるFGRによって出生した児の、予後の改善に繋がるという社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Tadalafil Treatment of Mice with Fetal Growth Restriction and Preeclampsia Improves Placental mTOR Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Tachibana Ryota、Yoshikawa Kento、Kawamura Takuya、Takakura Sho、Takeuchi Hiroki、Ikeda Tomoaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1474-1474
  • DOI: 10.3390/ijms23031474
• [雑誌論文] Developmental Evaluation of Infants Who Have Received Tadalafil in Utero for Fetal Growth Restriction (2020)
  • 著者名/発表者名: Maki Shintaro、Kato Ineko、Enomoto Naosuke、Takakura Sho、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Hori Shinsuke、Matsuda Kana、Ueda Yukito、Sawada Hirofumi、Hirayama Masahiro、Sudo Akihiro、Ikeda Tomoaki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 5 ページ: 1448-1448
  • DOI: 10.3390/jcm9051448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety Evaluation of Tadalafil Treatment for Fetuses with Early-Onset Growth Restriction (TADAFER): Results from the Phase II Trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Maki Shintaro、Tanaka Hiroaki、Tsuji Makoto、Furuhashi Fumi、Magawa Shoichi、Kaneda Michiko K.、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Kondo Eiji、Tamaru Satoshi、Ogura Toru、Nishimura Yuki、Endoh Masayuki、Kimura Tadashi、Kotani Tomomi、Sekizawa Akihiko、Ikeda Tomoaki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 6 ページ: 856-856
  • DOI: 10.3390/jcm8060856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Ryota, Umekawa Takashi, Yoshikawa Kento, Owa Takao, Magawa Shoichi, Furuhashi Fumi, Tsuji Makoto, Maki Shintaro, Shimada Kyoko, Kaneda K. Michiko, Nii Masafumi, Tanaka Hiroaki, Tanaka Kayo, Kamimoto Yuki, Kondo Eiji, Kato Ineko, Ikemura Kenji, Okuda Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著