増悪する甲状腺乳頭癌を予測できる分子マーカー：さらなる高精度化と細胞診への応用

• 研究課題/領域番号: 19K09913
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 松瀬 美智子 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (30533905)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 甲状腺癌 / TERT

研究開始時の研究の概要

甲状腺癌は悪性度に関して広い性質を持ち、癌が小さなものから進行する際に、ある段階で留まるものや、増悪していくものがある。これまで申請者らはKi-67発現やTERTプロモーター変異が甲状腺癌の悪性度を予測できることを報告したが、臨床応用するためには未だ様々な問題点がある。よって本研究では、穿刺吸引細胞診検体を用いた臨床応用を念頭に置き、上記の問題点を解決することを目的とする。術前細胞診検体で悪性度を予測できる分子マーカーを確立することによって、最適な治療方針選択を可能とし、患者QOLの向上に貢献、さらには新たな治療ターゲットの同定に繋げる。

研究成果の概要

甲状腺癌は近年、その数が世界的に増加している疾患であり、再発・転移を来す悪性度の高い甲状腺癌を術前に推定できる新たな分子マーカーの発見が望まれる。本研究において我々は少ないDNAサンプルからも高精度に変異を検出できるddPCR法を用いることで、術前細胞診検体からTERT-p変異を検出できる方法を確立し、この変異が術前細胞診における分子マーカーとして有用であることを明らかにした。また、TERT mRNA発現も甲状腺癌の新たな分子マーカーとして有用であることを明らかにし、予後予測マーカーとして高齢者ではTERT-p変異、若年者ではTERT発現が有用であることを報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TERTは甲状腺癌のみならず膀胱癌、肝癌、黒色腫、脳腫瘍をはじめ様々な癌で悪性度と関連しているとされ、本研究によって得られた知見は、他癌種にも応用可能である。また、術前細胞診検体で悪性度を予測できる分子マーカーを確立することによって、最適な治療方針選択を可能とし、患者QOLの向上、医療経済にも貢献できる。近年、スプライシングを制御する薬剤が同定されてきているが、本研究の成果によってこの種の薬剤が抗がん剤として開発が進む可能性もある。

研究成果

• [雑誌論文] Preoperative detection of the TERT promoter mutations in papillary thyroid carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Matsuse M, Saenko V, Rogounovitch T, Tanaka A, Suzuki K, Higuchi M, Sasai H, Sano T, Hirokawa M, Miyauchi A, Kawakami A, Mitsutake N.
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 95 号: 5 ページ: 790-799
  • DOI: 10.1111/cen.14567
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Clinicopathological Results of Thyroid Cancer With BRAFV600E Mutation in the Young Population of Fukushima. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwadate M, Mitsutake N, Matsuse M, Fukushima T, Suzuki S, Matsumoto Y, Ookouchi C, Mizunuma H, Nakamura I, Nakano K, Sakamoto A, Hirokawa M, Ito M, Naganuma H, Hashimoto Y, Shimura H, Yamashita S, Suzuki S
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 105 号: 12 ページ: 573-573
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa573
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TERT mRNA Expression as a Novel Prognostic Marker in Papillary Thyroid Carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Aya、Matsuse Michiko、Saenko Vladimir、Nakao Tomoe、Yamanouchi Kosho、Sakimura Chika、Yano Hiroshi、Nishihara Eijun、Hirokawa Mitsuyoshi、Suzuki Keiji、Miyauchi Akira、Eguchi Susumu、Yoshiura Ko-ichiro、Yamashita Shunichi、Nagayasu Takeshi、Mitsutake Norisato
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 29 号: 8 ページ: 1105-1114
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0695
  • NAID: 120006988431
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TERT promoter mutation in primary papillary thyroid carcinoma lesions predicts absent or lower 131I uptake in metastases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Meng Z, Matsuse M, Saenko V, Yamashita S, Ren P, Zheng X, Jia Q, Tan J, Li N, Zheng W, Zhao L, Mitsutake N.
  • 雑誌名: IUBMB Life. 巻: 71 号: 7 ページ: 10301040-10301040
  • DOI: 10.1002/iub.2056
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The JAK/STAT3 and NF-kappa B signaling pathways regulate cancer stem cell properties in anaplastic thyroid cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraiwa, M. Mitsutake, Y. Nakazawa, T. Ogi, K. Suzuki, V. Saenko, K. Umezawa, S. Yamashita, K. Tsukamoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: in press 号: 5 ページ: 674-682
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0212
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Encapsulated Papillary Thyroid Tumor with Delicate Nuclear Changes and a KRAS Mutation as a Possible Novel Subtype of Borderline Tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohba K, Mitsutake N, Matsuse M, Rogounovitch T, Nishino N, Oki Y, Goto Y, Kakudo K.
  • 雑誌名: J Pathol Transl Med. 巻: 53 号: 2 ページ: 136-141
  • DOI: 10.4132/jptm.2018.12.07
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid Growth and Early Metastasis of Papillary Thyroid Carcinoma in an Adolescent Girl with Graves’ Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimura Kazuhiro、Shibata Hironori、Mizuno Yusuke、Amano Naoko、Hoshino Ken、Kuroda Tatsuo、Kameyama Kaori、Matsuse Michiko、Mitsutake Norisato、Sugino Kiminori、Yoshimura?Noh Jaeduk、Hasegawa Tomonobu、Ishii Tomohiro
  • 雑誌名: Hormone Research in Paediatrics 巻: - 号: 3 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1159/000491102
  • 査読あり
• [学会発表] TERTの転写制御の違いと甲状腺癌悪性度との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松瀬美智子、酒匂あやか、Vladimir Saenko、山下俊一、光武範吏
  • 学会等名: 第64回日本甲状腺学会学術集会
• [学会発表] 甲状腺乳頭癌におけるTERT mRNAのスプライシングバリアントとTERTプロモーター変異・臨床病理学的指標との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒匂あやか 、松瀬美智子、サエンコ ウラジミール、西原永潤、廣川満良、宮内昭、川上純、光武範吏
  • 学会等名: 第64回日本甲状腺学会学術集会
• [学会発表] 増悪する甲状腺乳頭癌を予測できる分子マーカー:さらなる高精度化と細胞診への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松瀬美智子、中尾朋恵、光武範吏
  • 学会等名: 第63回日本甲状腺学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 甲状腺乳頭癌におけるTERTプロモーター領域のメチル化とmRNA発現の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松瀬美智子、光武範吏
  • 学会等名: 第62回日本甲状腺学会学術集会
• [備考] 原研医療ホームページ
  • URL: https://www.genken.nagasaki-u.ac.jp/drms/