視細胞保護治療を目的とした新規カルパイン抑制ペプチド徐放システムの開発

• 研究課題/領域番号: 19K09926
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 中澤 満 弘前大学, 医学研究科, 名誉教授 (80180272)
• 研究分担者: 阿部 俊明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90191858)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 網膜色素変性 / カルパイン / 視細胞保護 / 視細胞変性 / ミトコンドリアカルパイン / ペプチド療法 / 視細胞死 / 光干渉断層計 / カルパイン阻害ペプチド / 網膜変性モデルラット

研究開始時の研究の概要

本研究は網膜色素変性の新規治療法の開発を最終目的とした研究で、カルパイン阻害ペプチドによって網膜視細胞の変性を少しでも遅らせることができるかどうかを検証するために、ペプチドを徐々に放出できる物質を遺伝性網膜変性ラットの眼球表面の結膜の下に埋植して実際にラットの網膜変性進行が遅れるかどうかを光干渉断層計や光学顕微鏡および電子顕微鏡による形態的および網膜電図による機能的側面から経時的に計測する。

研究成果の概要

カルパインの一種であるミトコンドリアカルパインはアポトーシス誘導因子を活性化することから、このカルパインを抑制することで視細胞死をある程度抑制できるのではないかとの発想で、カルパイン抑制ペプチドの徐放剤を作成して、網膜色素変性モデルラットの右眼球結膜下に埋植し、対照眼である左眼と比較検討した。本研究期間ではロドプシンP23Hトランスジェニックラットの片眼を治療眼、僚眼を対照眼とし３か月間経過観察を行った。結果は３か月間の光干渉断層像、網膜電図および眼底写真にては両群間に有意の差はみられず、３か月後の組織試験と透過電子顕微鏡所見にても両群間に所見の差異はみられなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は網膜色素変性という本邦における成人中途視覚障害原因第２位（14％）の疾患に対する治療法開発という意義をもつ。本疾患には現在のところ有効な治療法がなく、遺伝子治療、再生医療および人工視覚などの最先端技術を駆使した治療法が開発されつつあるが、いずれも高額な予算を必要とするため、医療費負担が大きくなると予想される。その点、薬物療法は視細胞保護治療として多くの患者に比較的安価にしかも繰り返し施行できる利点がある。もし、この方法の有効性が確認され、カルパイン阻害を主体とした新規視細胞保護治療法が実用化されれば、本疾患患者への恩恵は計り知れないと確信している。

研究成果

• [雑誌論文] A case of herpes zoster ophthalmicus with optic neuritis of the total length of the optic nerve in the orbital space and ischemic optic neuropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kudo, Kodai Yamauchi, Yukihiko Suzuki, Mitsuru Nakazawa, Shinji Ueno
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology Case Reports 巻: 28 ページ: 101756-101756
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2022.101756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of surgeon-related factors on outcome of retinal detachment surgery: analyses of data in Japan-retinal detachment registry (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamakiri K, Sakamoto T, Koriyama C, Kawasaki R, Baba T, Nishitsuka K, Koto T, Terasaki H; Japan Retinal Detachment Registry
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 4213-4213
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07838-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Six-months primary success rate for retinal detachment between vitrectomy and scleral buckling (2021)
  • 著者名/発表者名: Koto T, Kawasaki R, Yamakiri K, Baba T, Nishitsuka N, Hirakata A, Sakamoto T, for the Japan-Retinal Detachment Resistry Group
  • 雑誌名: Retina 巻: 41 ページ: 1164-1173
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of cyclodialysis after microhook trabelotomy treated with vitreous surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Suzuki Y, Yamauchi K, Tando T, Adachi K, Nakazawa M
  • 雑誌名: Case Reports in Ophthalmology 巻: 12 号: 1 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1159/000510756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Racemose hemangioma complicated with macular microaneurysm rupture (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi K, Suzuki Y, Tanaka-Gonome T, Adachi K, Maeda N, Nakazawa M
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology Case Reports 巻: 22 ページ: 101053-101053
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2021.101053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Scleral buckling versus pars plana vitrectomy in simple phakic macula-on retinal detachment: a propensity score-matched, registry-based study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawano Sumihiro, Imai Takumi. Sakamoto Taiji, Japan-Retinal Detachment Registry Group.
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: bjophthalmol-2020-318451 号: 6 ページ: 2020-318451
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-318451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional and sex differences in retinal detachment surgery: Japan-retinal detachment registry report (2021)
  • 著者名/発表者名: Funatsu Ryoh、Terasaki Hiroto、Sakamoto Taiji、the Japan Retinal Detachment Registry study group
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20611-20611
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00186-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 緑内障治療中に強い角膜混濁を生じた1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中澤 満、原 藍子
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 ページ: 1282-1285
• [雑誌論文] Intraoperative choroidal detachment occurring in a case of perforating ocular injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Suzuki K, Tanabu R, Maeda N, Nakazawa M
  • 雑誌名: American journal of Ophthalmology Case Reports 巻: 18 ページ: 100643-100643
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2020.100643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A spectral-domain optical coherence tomographic analysis of RDH5-/- mice retina. (2020)
  • 著者名/発表者名: Xie Y, Gonome T, Yamauchi K, Maeda-Monai N, Tanabu R, Ishiguro S-I, Nakazawa M
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: e0231220-e0231220
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modified intraocular lens intrascleral fixation technique using two vitrectomy ports as lens haptic fixation sites. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Tando T, Adachi K, Kudo T, Nakazawa M
  • 雑誌名: Clinical Ophthalmology 巻: 14 ページ: 1223-1228
  • DOI: 10.2147/opth.s247920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The qualitative assessment of optical coherence tomography and the central retinal sensitivity in patients with retinitis pigmentosa. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Nakazawa M, Saito M, Suzuki Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: e0232700-e0232700
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proliferative diabetic retinopathy without preoperative pan-retinal photocoagulation is associated with higher levels of intravitreal IL-6 and postoperative inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Adachi K, Maeda N, Tanabu R, Kudo T, Nakazawa M
  • 雑誌名: International Journal of Retina and Vitreous 巻: 6 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s40942-020-00222-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of astaxanthin on the ganglion cell complex in glutamate/aspartate transporter deficient mice, a model of normal tension glaucoma, analyzed by spectral-domain optical coherence tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka-Gonome T, Xie Y, Yamauchi K, Maeda-Monai N, Tanabu R, Kudo T, Nakazawa M
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 2020 ページ: 100777-100777
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum anti-recoverin antibodies is found in elderly patients with retinitis pigmentosa and cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Nishiguchi K M, Fujita K, Miya F, Inoue T, Sasaki E, Asano T, Tsuda S, Shiga Y, Kunikata H, Nakazawa M, Nakazawa T
  • 雑誌名: Acta Ophthalmologica 巻: 98 号: 6
  • DOI: 10.1111/aos.14373
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-methyl-N-nitrosourea-induced photoreceptor degeneration is inhibited by nicotinamide via the blockade of upstream events before the phosphorylation of signaling proteins. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugano E, Tabata K, Takezawa T, Shiraiwa R, Muraoka H, Metoki T, Kudo A, Nakazawa M, Tomita H, Iwama Y
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2019 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2019/3238719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic features of Oguchi disease and retinitis pigmentosa in patients with SAG mutations. A long-term follow-up study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi KM, Ikeda Y, Fujita K, Kunikata H, Akiho M, Hashimoto K, Hosono K, Kurata K, Koyanagi Y, Akiyama M, Suzuki T, Kawasaki R, Wada Y, Hotta Y, Sonoda K-H, Murakami A, Nakazawa M, Nakazawa T, Abe T.
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 126 号: 11 ページ: 1557-1565
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.05.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excess glutamate may cause dilation of retinal blood vessels in glutamate/aspartate transporter-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Gonome T, Xie Y, Arai S, Yamauchi K, Maeda-Monai N, Tanabu R, Kudo T, Nakazawa M
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2019 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2019/6512195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The findings of optical coherence tomography of retinal degeneration in relation to the morphological and electroretinographic features in RPE65－/－ mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabu R, Sato K, Monai N, Yamauchi K, Gonome T, Xie Y, Takahashi S, Ishiguro S, Nakazawa M
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 1 ページ: e0210439-e0210439
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 網膜色素変性患者のOCTによる形態パラメータと視野感度指標との関連性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原 藍子、齋藤昌晃、鈴木幸彦、中澤 満
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会
• [学会発表] 巨細胞性動脈炎による動脈炎性前部虚血性視神経症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安達功武、工藤朝香、工藤孝志、毛内奈津姫、鈴木幸彦、中澤 満
  • 学会等名: 第74回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 加齢黄斑変性の病型と血小板凝集能を含む血液学的検査結果との関連性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸彦、齋藤昌晃、安達功武、工藤孝志、中澤 満
  • 学会等名: 第59回日本網膜硝子体学会
• [学会発表] 長期経過で網膜異常血管に多彩な変化がみられた網膜つた状血管腫の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内宏大、鈴木幸彦、田中孝幸、安達功武、前田奈津姫、中澤 満
  • 学会等名: 第59回日本網膜硝子体学会
• [学会発表] Optical coherence tomographic analysis of RDH5 knockout mice retina (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Yuting、中澤 満、山内宏大、毛内奈津姫、田名部玲子、江目孝幸
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会
• [学会発表] 硝子体手術用ポートを利用した眼内レンズ強膜内固定法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木幸彦、安達功武、毛内奈津姫、田名部玲子、鈴木 香、工藤孝志、中澤 満
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会
• [学会発表] 各種網膜変性モデルでのOCT所見、網膜電図および視細胞形態の関連性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中澤 満、安達功武、髙橋 静、毛内奈津姫、山内宏大、田名部玲子、江目孝幸、Xie Yuting、石黒誠一、佐藤孝太
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会
• [学会発表] GLASTノックアウトマウスの網膜各層厚の経時変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江目孝幸、山内宏大、田名部玲子、毛内奈津姫、Xie Yuting、中澤 満
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会
• [図書] 脳回状脈絡網膜萎縮症、後眼部アトラス (2019)
  • 著者名/発表者名: 中澤 満
  • 出版者: 総合医学
• [図書] 網膜色素変性、嚢胞用黄斑浮腫、メディカル眼科治療アップデート (2019)
  • 著者名/発表者名: 安達功武、中澤 満
  • 出版者: 医学書院