統合オミックス解析による視神経障害モデルマウスの病態機構解明

• 研究課題/領域番号: 19K09964
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 孝太 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50732327)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 緑内障 / オミックス / 網膜神経節細胞 / メタボローム解析 / トランスクリプトーム解析 / トラスクリプト―ム解析 / トランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

本申請では、病態の本態であるRGC内の分子イベントを詳細に解析するため、単離した RGCをサンプルとして、代謝産物とmRNA発現を網羅的に解析する統合オミックスの手法を用いる。１．メタボロミクスによる視神経障害マウス網膜神経節細胞内の代謝産物変動解析。２．トランスクリプトミクスによる視神経障害マウス網膜神経節細胞内の遺伝子発現変動解析。３．統合オミックス解析による網膜神経節細胞死のパスウェイ予測解析。４．網膜神経節細胞死の分子メカニズム解明および治療

研究成果の概要

本研究では、生体内の代謝産物およびmRNAの網羅解析をおこない、その結果を包括的に解釈する統合オミックス解析をおこなうことで、視神経障害における網膜神経節細胞の代謝異常のダイナミズムを予測し、緑内障モデル動物において網膜神経節細胞死との関連が報告されているNrf2の活性低下を調べることを目的とした。RNA-seqの結果、Nrf2発現や下流のNqo1の発現低下は認められなかった。一方で、グルコースの低下や解糖系に関連する遺伝子群の発現減少が生じており、視神経挫滅時における網膜神経節細胞内での解糖系の減衰によるエネルギー産生低下が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

緑内障の根本的な発症原因は高眼圧であり、眼圧下降治療以外に有効な治療がない。一方で、眼圧下降治療が有効ではない患者も少なからず存在することから、眼圧下降治療に対して抵抗性を示す患者群の病態解明は特に重要な課題である。本研究では、眼圧非依存的な網膜神経節細胞死に解糖系の代謝異常が関与することを示唆する重要な知見であり、新たな治療法開発への応用が期待される。