網羅的発現解析が明らかにした眼特異的転写産物は角膜再生の新規キープレーヤーか？

• 研究課題/領域番号: 19K09993
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 木下 晃 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (60372778)
• 研究分担者: 小路 武彦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (30170179)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Gillespie症候群 / 無虹彩 / イノシトール1,4,5三リン酸受容体I型 / 神経堤細胞 / 角膜内皮 / アクチン繊維 / フォーカルアドヒージョン / YAP / Gillespie syndrome / ITPR1 / 次世代型シーケンサー / RNA-seq / 新規転写開始点 / 前眼部組織 / 無虹彩症 / 角膜 / CRISPR/Cas9法 / 角膜再生 / ゲノム編集

研究開始時の研究の概要

Gillespie症候群は無虹彩症と運動失調を特徴とする稀な遺伝病であり、ITPR1の変異で発症する。眼特異的な新規Itpr1アイソフォームが存在すること、新たに作製したItpr1ノックアウトマウスでは神経堤細胞由来の前眼部組織（角膜内皮・実質など）が消失することから、このアイソフォームが「神経堤細胞から前眼部組織の分化に関わるキープレーヤー」であると仮説を立てた。
本研究では、新規アイソフォームの眼特異的な発現調節機構、前眼部組織の形成過程における経時的なRNA発現の変化、結合タンパク質から予測される機能解明から、角膜形成過程の分子メカニズムを明らかにし、角膜再生医療の基盤研究とする。

研究成果の概要

Gillespie症候群は小脳性運動失調と無虹彩が特徴の稀な遺伝病である。その責任遺伝子はカルシウムチャンネルをコードするITPR1だが、「なぜ患者で無虹彩が発症するのか？」は不明であった。
研究代表者が同定した眼特異的なItpr1の新規転写産物は218アミノ酸残基のタンパク質をコードする。このタンパク質はアクチン繊維の張力を制御し、転写共役因子YAPの核内移行を促進させた。変異によるアクチン繊維の制御の破綻で神経堤細胞に由来する虹彩や角膜の分化が阻害され、無虹彩が発症することを本研究は明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトの五感の中で最も多くの情報を得ているのが視覚であり、視力障害は日常生活に大きな影響を与えQOLを著しく低下させる。そのため角膜再生とその移植治療は大きな需要がある。新たに同定した眼特異的ITPR1アイソフォームは神経堤細胞から角膜内皮および角膜ストロマの分化に必須なタンパク質をコードしていることを本研究では明らかにした。このタンパク質を利用することにより、より効率的な角膜再生法が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Mishima Hiroyuki、Iwamoto Ryuta、Kinoshita Akira、Murata Shin-ichi、Ohshima Koichi、Yoshiura Koh-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Medicina 巻: 58 号: 12 ページ: 1830-1830
  • DOI: 10.3390/medicina58121830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydroxychloroquine suppresses anti-GBM nephritis via inhibition of JNK/p38 MAPK signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Torigoe Miki、Obata Yoko、Inoue Hiro、Torigoe Kenta、Kinoshita Akira、Koji Takehiko、Mukae Hiroshi、Nishino Tomoya
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 2 ページ: 110-121
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02285-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of unique DNA methylation sites in Kabuki syndrome using whole genome bisulfite sequencing and targeted hybridization capture followed by enzymatic methylation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Yo、Mishima Hiroyuki、Kawai Tomoko、Saitoh Shinji、Hata Kenichiro、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 12 ページ: 711-720
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01083-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alvocidib inhibits IRF4 expression via super‐enhancer suppression and adult T‐cell leukemia/lymphoma cell growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Hikaru、Ando Koji、Imaizumi Yoshitaka、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Kobayashi Yuji、Kitanosono Hideaki、Kato Takeharu、Sawayama Yasushi、Sato Shinya、Hata Tomoko、Nakashima Masahiro、Yoshiura Koh‐Ichiro、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 12 ページ: 4092-4103
  • DOI: 10.1111/cas.15550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive Massive Splenomegaly in an Adult Patient with Kabuki Syndrome Complicated with Immune Thrombocytopenic Purpura (2021)
  • 著者名/発表者名: Mushino Toshiki、Hiroi Takayuki、Yamashita Yusuke、Suzaki Norihiko、Mishima Hiroyuki、Ueno Masaki、Kinoshita Akira、Minami Koichi、Imai Kohsuke、Yoshiura Ko-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 12 ページ: 1927-1933
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6694-20
  • NAID: 130008052635
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>Itpr1</i> regulates the formation of anterior eye segment tissues derived from neural crest cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Akira、Ohyama Kaname、Tanimura Susumu、Matsuda Katsuya、Kishino Tatsuya、Negishi Yutaka、Asahina Naoko、Shiraishi Hideaki、Hosoki Kana、Tomiwa Kiyotaka、Ishihara Naoko、Mishima Hiroyuki、Mori Ryoichi、Nakashima Masahiro、Saitoh Shinji、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Development 巻: 148 号: 16 ページ: 188755-188755
  • DOI: 10.1242/dev.188755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Patient with Kabuki Syndrome Mutation Presenting with Very Severe Aplastic Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinobu、Kosako Hideki、Furuya Yoshiaki、Yamashita Yusuke、Mushino Toshiki、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Nishikawa Akinori、Yoshiura Ko-Ichiro、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 145 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1159/000518227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis for detecting radiation-specific molecules expressed during radiation-induced rat thyroid carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurohama H, Matsuda K, Kishino M, Yoshino M, Yamaguchi Y, Matsuu-Matsuyama M, Kondo H, Mitsutake N, Kinoshita A, Yoshiura KI, Nakashima M.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: 62 号: Supplement_1 ページ: i78-i87
  • DOI: 10.1093/jrr/rraa139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brothers with novel compound heterozygous mutations in COL27A1 causing dental and genital abnormalities (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Chisei、Kondoh Tatsuro、Shimizu Hitomi、Kinoshita Akira、Mishima Hiroyuki、Nishimura Gen、Miyazaki Mutsuko、Okano Kunihiko、Kumai Yoshihiko、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 64 号: 2 ページ: 104125-104125
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104125
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique missense variant in the E1A-binding protein P400 gene is implicated in schizophrenia by whole-exome sequencing and mutant mouse models (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Morimoto, Shinji Ono, Shintaro Yoshida, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Takeshi Tanaka, Yoshihiro Komohara, Naohiro Kurotaki, Tatsuya Kishino, Yuji Okazaki, Hiroki Ozawa, Koh-ichiro Yoshiura, Akira Imamura
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 132-132
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01258-1
  • NAID: 120007000270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Aug 31;21(17) 号: 17 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of unfolded protein response markers in the pheochromocytoma with Waardenburg syndrome: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Shuhei、Takeshima Ken、Ariyasu Hiroyuki、Furukawa Yasushi、Kishimoto Shohei、Tsuji Tomoya、Uraki Shinsuke、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Takahashi Yuichi、Inaba Hidefumi、Iwakura Hiroshi、Furuta Hiroto、Nishi Masahiro、Doi Asako、Murata Shin-ichi、Yoshiura Koh-ichiro、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00574-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target Capture/Next-Generation Sequencing for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate in the Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibano Masayasu、Watanabe Akira、Takano Nobuo、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro、Shibahara Takahiko
  • 雑誌名: The Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 57 号: 1 ページ: 80-87
  • DOI: 10.1177/1055665619857650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Mishima H, Shiozawa Y, Hayashida C, Kinoshita A, Nannya Y, Makishima H, Horai M, Matsuo M, Sato S, Itonaga H, Kato T, Taniguchi H, Imanishi D, Imaizumi Y, Hata T, Takenaka M, Moriuchi Y, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Yoshiura K-i, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 358-365
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunofluorescence analysis of DNA damage response protein p53-binding protein 1 in a case of uterine dedifferentiated leiomyosarcoma arising from leiomyoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Akazawa Y, Yamaguchi Y, Mussazhanova Z, Kurohama H, Ueki N, Kohno M, Fukushima A, Kajimura I, Hiraki H, Matsuwaki T, Kawashita S, Kinoshita A, Nakashima M
  • 雑誌名: Pathology, research and practice 巻: 215 号: 11 ページ: 152640-152640
  • DOI: 10.1016/j.prp.2019.152640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Yoshida S, Kinoshita A, Satoh C, Mishima H, Yamaguchi N, Matsuda K, Sakaguchi M, Tanaka T, Komohara Y, Imamura A, Ozawa H, Nakashima M, Kurotaki N, Kishino T, Yoshiura K, Ono S
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 号: 20
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007505
  • NAID: 120006987711
  • 査読あり / オープンアクセス