骨特異的血管におけるPTH/PTHrPの新規作用 －骨血管連関の細胞学的解明－

• 研究課題/領域番号: 19K10040
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 長谷川 智香 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50739349)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 骨特異的血管 / 骨芽細胞 / PTH / PTHrP / endomucin / αSMA / 未分化間葉系細胞 / 骨血管連関 / 細胞・組織 / PTHｒP

研究開始時の研究の概要

副甲状腺ホルモン（PTH）および副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）の骨特異的血管に対する作用、血管周囲に存在する細胞群への作用、また、骨特異的血管・周囲の細胞群と骨芽細胞系細胞の細胞間連関（骨血管連関）の解析を行い、骨特異的血管におけるPTH/PTHrPの新規作用について明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、骨粗鬆症治療薬である副甲状腺ホルモン（PTH）の間歇投与が、長管骨で骨芽細胞系細胞の増殖や骨形成促進に寄与するのみならず、骨特異的血管の数や管腔径を増加させるとともに、血管周囲に局在するαSMA陽性stromal細胞の増殖を促進することを明らかとした。骨特異的血管と骨芽細胞・αSMA陽性stromal細胞では、EphB4/ephrinB2によるカップリングが生じている可能性、また、αSMA陽性stromal細胞が、血管平滑筋細胞や骨芽細胞系細胞へと分化する可能性が見いだされ、PTHの骨形成作用における骨血管連関の可能性が強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、骨芽細胞系細胞に作用すると考えられてきたPTHが、骨特異的血管や血管周囲細胞の増殖や分化に作用する可能性、また、骨特異的血管と骨芽細胞系細胞の骨血管連関の可能性を明らかにした研究である。骨粗鬆症治療薬として用いられるPTHの骨形成作用は、これまで骨芽細胞と破骨細胞によるカップリング機構にて説明がなされてきたが、今回の研究成果から、骨特異的血管および骨芽細胞系細胞における骨血管連関が寄与する可能性が示唆され、その学術的意義は高いと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Shandong University(中国)
• [国際共同研究] Federal University of Sergipe at Lagarto(ブラジル)
• [国際共同研究] 山東大学口腔医学院(中国)
• [国際共同研究] Federal University of Sergipe(ブラジル)
• [雑誌論文] Histochemical characteristics on minimodeling-based bone formation induced by anabolic drugs for osteoporotic treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: YAMAMOTO Tomomaya、HASEGAWA Tomoka、FRAITAS Paulo Henrique Luiz de、HONGO Hiromi、ZHAO Shen、YAMAMOTO Tsuneyuki、NASOORI Alireza、ABE Miki、MARUOKA Haruhi、KUBOTA Keisuke、MORIMOTO Yasuhito、HARAGUCHI Mai、SHIMIZU Tomohiro、TAKAHATA Masahiko、IWASAKI Norimasa、LI Minqi、AMIZUKA Norio
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 42 号: 5 ページ: 161-171
  • DOI: 10.2220/biomedres.42.161
  • NAID: 130008090730
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2021-09-21
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histological observation on the initial stage of vascular invasion into the secondary ossification of murine femoral epiphyseal cartilage (2021)
  • 著者名/発表者名: HASHIMOTO Keiji、HASEGAWA Tomoka、YAMAMOTO Tomomaya、HONGO Hiromi、IMIN Y、ABE Miki、NASOORI Alireza、NAKANISHI Ko、MARUOKA Haruhi、MORIMOTO Yasuhito、KUBOTA Keisuke、SHIMIZU Tomohiro、HARAGUCHI Mai、TAKAHATA Masahiko、IWASAKI Norimasa、LI Minqi、FUJISAWA Toshiaki、AMIZUKA Norio
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 42 号: 4 ページ: 139-151
  • DOI: 10.2220/biomedres.42.139
  • NAID: 130008073440
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2021-08-12
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative immunolocalization of tissue nonspecific alkaline phosphatase and ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 in murine bone (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tomomaya、Hasegawa Tomoka、Mae Takahito、Hongo Hiromi、Yamamoto Tsuneyuki、Abe Miki、Nasoori Alireza、Morimoto Yasuhito、Maruoka Haruhi、Kubota Keisuke、Haraguchi Mai、Li Minqi
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 63 号: 3 ページ: 259-264
  • DOI: 10.1016/j.job.2021.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered immunolocalization of FGF23 in murine femora metastasized with human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A., Hasegawa T., Hiraga T., Yamada T., Yimin, Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Imanishi Y., Kuroshima S., Sasaki M., Freitas PHL., Li M., Amizuka N., Yamazaki Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 810-823
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01220-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histochemical assessment on the cellular interplay of vascular endothelial cells and septoclasts during endochondral ossification in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya E., Hasegawa T., Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Zhao S., Tsuboi K., Udagawa N., Freitas PHL., Li M., Kitagawa Y., Amizuka N.
  • 雑誌名: Microscopy. 巻: 70 号: 2 ページ: 201-214
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfaa047
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermittent PTH administration increases bone specific-blood vessels and surrounding stromal cells in murine long bones. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhao S., Hasegawa T., Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Haraguchi M., Freitas PHL., Li M., Tei K., Amizuka N.
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int. 巻: 108 号: 3 ページ: 391-406
  • DOI: 10.1007/s00223-020-00776-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocytic Osteolysis in PTH-treated Wild-type and Rankl-/- Mice Examined by Transmission Electron Microscopy, Atomic Force Microscopy, and Isotope Microscopy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hongo H., Hasegawa T., Saito M., Tsuboi K., Yamamoto T., Sasaki M., Abe M., Freitas PHL., Yurimoto H., Udagawa N., Li M., Amizuka N.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 68 号: 10 ページ: 651-668
  • DOI: 10.1369/0022155420961375
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunocytochemical assessment of cell differentiation of podoplanin-positive osteoblasts into osteocytes in murine bone. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai T., Hasegawa T., Yimin, Yamamoto T., Hongo H., Abe M., Yoshida T., Yokoyama A., Freitas PHL., Li M., Yokoyama A., Amizuka N.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 155 号: 3 ページ: 369-380
  • DOI: 10.1007/s00418-020-01937-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histochemical examination on principal collagen fibers in periodontal ligaments of ascorbic acid-deficient ODS-od/od rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Miyamoto Y., Abe M., Qiu Z., Yamamoto T., Yimin, Yoshida T., Yoshino H., Hongo H., Yokoyama A., Sasaki M., Kuroshima S., Hara K., Kobayashi M., Akiyama Y., Maeda T., Freitas PHL., Li M., Amizuka N.
  • 雑誌名: Microscopy. 巻: 68 号: 5 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfz021
  • NAID: 120006891507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histological Effects of the Combined Administration of Eldecalcitol and a Parathyroid Hormone in the Metaphyseal Trabeculae of Ovariectomized Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Yamamoto T., Sakai S., Miyamoto Y., Hongo H., Qiu Z., Abe M., Takeda S., Oda K., Freitas PHL., Li M., Endo K., Amizuka N.
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 67 号: 3 ページ: 169-184
  • DOI: 10.1369/0022155418806865
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨組織に対する副甲状腺ホルモン作用の多様性． (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香
  • 学会等名: 第41回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨細胞ネットワークの微細構造と骨基質石灰化． (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香
  • 学会等名: 第41回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨形成促進剤で誘導されるmodeling-based/remodeling-based bone formationの組織学． (2021)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、長谷川智香、本郷裕美、山本知真也
  • 学会等名: 第41回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 微小環境変化による組織転換：血管および骨の転換メカニズム． (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン投与で誘導される皮質骨多孔化について． (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部未来、山本知真也、本郷裕美、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 日本解剖学会第67回東北・北海道連合支部学術集会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン製剤投与による皮質骨多孔化のメカニズムについて． (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部未来、山本知真也、本郷裕美、Nasoori Alireza、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 骨代謝回転状態によるpodoplanin/PHOSPHO1 陽性骨芽細胞の局在変化． (2021)
  • 著者名/発表者名: 中嶋悠斐、山本知真也、本郷裕美、Nasoori Alireza、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 骨血管連関からみた骨芽細胞系細胞の分化． (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、趙 申、吉野弘菜、阿部未来
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン間歇投与による皮質骨多孔化の組織化学的検索. (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿部未来、山本知真也、本郷裕美、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第62 回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 骨特異的血管と骨細胞における組織化学・電顕イメージング． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、邱 紫セン、宮本幸奈、山本知真也、網塚憲生
  • 学会等名: 第39回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨血管連関における細胞間コミュニケーション． (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、本郷裕美、山本知真也、網塚憲生
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [図書] Osteoporotic Fracture and Systemic Skeletal Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tomoka、Hongo Hiromi、Yamamoto Tomomaya、Amizuka Norio
  • 総ページ数: 576
  • 出版者: Springer, Singapore
  • ISBN: 9789811656125