| 研究課題/領域番号 |
19K10043
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57010:常態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
三好 圭子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (20304537)
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| 研究分担者 |
萩田 浩子 徳島大学, 技術支援部蔵本技術部門, 技術専門職員 (30512123)
野間 隆文 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (40189428)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ゴーシェ病 / 口腔粘膜線維芽細胞 / GBA遺伝子発現調節機構 / Cap非依存性IRES依存性翻訳機構 / GBA / 遺伝子発現制御機構 / 遺伝子翻訳制御機構 / 遺伝子構造 / 遺伝子発現調節機構 / RNAエピジェネティクス / 翻訳制御機構 / モディファイヤー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ゴーシェ病(GD)は難病指定のリソソーム蓄積病の一つで,GBA遺伝子変異による常染色体劣性の遺伝性代謝疾患であるが,遺伝子型と臨床症状の相関が必ずしもないことから,エピジェネティック制御の関与が示唆される.そこで本研究では, GBA特異的翻訳調節機構に関わるRNAのエピジェネティックモディファイヤーを探索し,未解明のGD発症機序を開拓する. さらに先行研究で樹立ずみの患者OF由来iPS細胞から,マクロファージおよび神経・ミクログリアに分化誘導した病態モデルを作成し,同定したモディファイヤーの細胞特異性と治療標的としての可能性を探る.
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| 研究成果の概要 |
原因遺伝子変異と臨床症状が必ずしも相関しない亜型ゴーシェ病患者および家族由来口腔粘膜線維芽細胞を用いて，GBA翻訳制御機構に関わるRNAエピジェネティック制御の関与について解析した。その結果、今回のmiRNAの網羅的発現解析では顕著な差は認められなかった。RNA修飾の網羅的解析については，現在解析中である。
また，GBA遺伝子構造解析に基づく発現調節機構の解析により，２つのプロモーターによる転写産物の発現様式が細胞特異的であること，さらに翻訳制御機構が既知のcap依存性制御機構に加えてcap非依存的IRES依存的な制御が存在していることを解明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、当初の予定通りには進まなかったが、少なくともmiRNAの発現変動解析からは、酵素活性に関与する可能性を示唆する所見が得られなかった。一方、計画の変更により取り組んだ、遺伝子構造解析から新たなGBA翻訳制御機構を見出し、より複雑な制御機構の存在を示した。これらの成果により、これまで原因遺伝子変異と臨床症状が必ずしも相関しなかったゴーシェ病の発症機序の解明や、疾患の新規診断・治療標的の提案につながる可能性を示唆することができた。
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