がん組織の不均一性における酸性細胞外pHの役割

• 研究課題/領域番号: 19K10074
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 奥羽大学
• 研究代表者: 加藤 靖正 奥羽大学, 歯学部, 教授 (50214408)
• 研究分担者: 前田 豊信 奥羽大学, 歯学部, 教授 (10382756) ; 鈴木 厚子 奥羽大学, 歯学部, 講師 (90405986)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 酸性環境 / 酸性細胞外pH / AP-1 / SPARC / メタボローム

研究開始時の研究の概要

がん細胞は、好気的な条件下でも解糖系に依存したエネルギー産生を行うというWarburg効果により細胞外pH (pHe)は酸性を示す。私達は酸性pHeが転移能獲得に寄与する微小環境因子であることを提唱している。本研究では、酸性pHeへの馴化により獲得した性質の詳細と、正常細胞との相互作用について、まず、RNAシークエンスによる網羅的解析を行う。特に骨芽細胞分化や脂肪細胞分化とがん細胞との関連性について検討する。さらにがん細胞に対する恒常的乳酸曝露により獲得する性質についても同様な検索を試みる。本研究によりがんの不均一性の新たな側面を理解し、がん治療成績向上への一助とする。

研究成果の概要

がん組織内の細胞外環境が酸性を示すことは好気性解糖またはワールブルグ効果としてよく知られている。しかし、酸性細胞外 pH ががん細胞の細胞形質に及ぼす影響についての理解は限定的である。我々は、がん細胞自身が生成する酸性細胞外環境ががん細胞自身にフィードバックし、がん組織内の不均一性に寄与することを明らかにすることを目的とした。その結果、がん細胞の形質は、酸性細胞外 pH の強度や曝露時間に大きく影響をうけることが明らかとなり、がん組織の不均一性に寄与していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞の悪性化メカニズムにがん細胞自身が形成する酸性環境が重要な環境因子として働き、その酸度や曝露時間によりがん細胞の形質が変化することが明らかとなり、がん組織の不均一性を誘導することに寄与していること、この形質変化は、ある特定のがんの種類というよりはむしろ普遍性があるということ、そしてその普遍性は、がんのアルカリ化療法の有用性を理解する根拠となり得ることが提示でき、今後のがん治療に貢献できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Bovine lactoferrin suppresses the cathepsin-dependent pathway of SARS-CoV-2 entry in?vitro (2024)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Sakamoto Michiyo、Maeda Toyonobu、Yusa Junko、Shimada Takahisa、Tani Hideki、Kato Yasumasa、Hirose Kimiharu
  • 雑誌名: International Dairy Journal 巻: 148 ページ: 105805-105805
  • DOI: 10.1016/j.idairyj.2023.105805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPRC5B (G protein-coupled receptor class C group 5 member B) suppresses glucose starvation-induced apoptosis in head-and-neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanamori K, Ozawa S, Iwabuchi H, Ikoma T, Suzuki K, Tanaka K, Yoshimura-Sawai N, Abe T, Kato Y, Hata R-I, Kobayashi M
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 44 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.2220/biomedres.44.1
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2023-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactoferrin as a Possible Preventive and Therapeutic Agent Against SARS-CoV-2 Infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Sakamoto M, Maeda T, Yusa J, Tani H, Kato Y, Hirose K
  • 雑誌名: Journal of Disaster Research 巻: 18 号: 1 ページ: 27-33
  • DOI: 10.20965/jdr.2023.p0027
  • ISSN: 1881-2473, 1883-8030
  • 年月日: 2023-01-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ムチン4強制発現が及ぼす影響の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 内山 梨夏, 前田 豊信, 松本 知生, 池田 敏和, 加藤 靖正, 山森 徹雄
  • 雑誌名: 奥羽大学歯学誌 巻: 50 ページ: 71-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頭頸部扁平上皮癌におけるPOSTN遺伝子の発現量と生存率との相関性：in silico分析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 神林 直大, 加藤 靖正, 前田 豊信, 高田 訓
  • 雑誌名: 奥羽大学歯学誌 巻: 50 ページ: 149-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] ニューデシンの脂肪分化に及ぼす影響について (2023)
  • 著者名/発表者名: 三浦琢磨, 前田豊信, 加藤靖正
  • 雑誌名: 奥羽大学歯学誌 巻: 50 ページ: 161-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒスタチンがマトリックスメタロプロテアーゼ９合成に与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子 良平, 前田 豊信, 松本 知生, 内山 梨夏, 池田 敏和, 山森 徹雄, 加藤靖正
  • 雑誌名: 奥羽大学歯学誌 巻: 50 ページ: 173-183
• [雑誌論文] SPARC is a decoy counterpart for c-Fos and is associated with osteoblastic differentiation of bone marrow stromal cells by inhibiting adipogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatori T, Maeda T, Suzuki A, Takahashi K, Kato Y
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 27 号: 2 ページ: 50-50
  • DOI: 10.3892/mmr.2023.12937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Bacterial Epiglottitis and COVID-induced Angioedema of the Larynx Are Possible Differential Diagnoses (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Takahashi K, Kato Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 24 ページ: 3765-3765
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0809-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Personalized medicine based on the pathogenesis and risk assessment of endodontic periodontal lesions (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Yamazaki K, Yamazaki M, Kato Y, Baba Y
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 号: 10 ページ: 1688-1688
  • DOI: 10.3390/jpm12101688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleic acid-triggered tumoral immunity propagates pH‐selective therapeutic antibodies through tumor‐driven epitope spreading (2022)
  • 著者名/発表者名: Furuya G, Katoh H, Atsumi S, Hashimoto I, Komura D, Hatanaka R, Senga S, Hayashi S, Akita S, Matsumura H, Miura A, Mita H, Nakakido M, Nagatoishi S, Sugiyama A, Suzuki R, Konishi H, Yamamoto A, Abe H, Hiraoka N, Aoki K, Kato Y, Seto Y, Yoshimura C, Miyadera K, Tsumoto K, Ushiku T, Ishikawa S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 1 ページ: 321-338
  • DOI: 10.1111/cas.15596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proposal for a paradigm shift in personalized medicine for patients with a maxillary edentulous jaw by ENT specialist and dentist cooperation (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Kato Y, Takahashi K
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 号: 8 ページ: 1289-1289
  • DOI: 10.3390/jpm12081289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bovine lactoferrin increases the poly(I:C)-induced antiviral response in vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Sakamoto M, Maeda T, Kimura M, Yusa J, Ito H, Tani H, Kato Y, Hirose K
  • 雑誌名: Biochemistry and Cell Biology 巻: 100 号: 4 ページ: 338-348
  • DOI: 10.1139/bcb-2021-0342
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Reference to Risk Perception of Septic Shock with Multiple Organ Failure Due to Acute Exacerbation of an Infectious Dental Disease [Letter] (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Yuh、Takada Satoshi、Kato Yasumasa
  • 雑誌名: Therapeutics and Clinical Risk Management 巻: Volume 17 ページ: 1163-1164
  • DOI: 10.2147/tcrm.s342486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The importance of early detection for postoperative maxillary cyst before dental implantation: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Funakawa Tatsuo、Kawanabe Hitoshi、Usami Akinobu、Takahashi Keiso、Kato Yasumasa、Baba Yuh
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 86 ページ: 106370-106370
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2021.106370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Reference to COVID‐19 and the otolaryngologist: preliminary evidence‐based review (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Yuh、Takada Satoshi、Kato Yasumasa
  • 雑誌名: The Laryngoscope 巻: 131 号: 5
  • DOI: 10.1002/lary.29412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular zinc-dependent TAS2R8 gene expression through CTCF activation (2020)
  • 著者名/発表者名: KOJIMA Tsuyoshi、MAEDA Toyonobu、SUZUKI Atsuko、YAMAMORI Tetsuo、KATO Yasumasa
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 41 号: 5 ページ: 217-225
  • DOI: 10.2220/biomedres.41.217
  • NAID: 130007927042
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2020-10-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Confusion of epipen trainer with epipen caused by a pharmacist (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Kato Y
  • 雑誌名: J Paediatr Child Health 巻: 56 号: 5 ページ: 826-827
  • DOI: 10.1111/jpc.14884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling upregulates Il-10 mRNA expression in mucosal Candida infection in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Sakamoto Michiyo、Maeda Toyonobu、Yusa Junko、Kato Yasumasa、Kiyoura Yusuke
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 巻: 149 ページ: 104285-104285
  • DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104285
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Successful Treatment Regimen for the Prevention of Sinusitis after Maxillary Sinus Floor Elevation Surgery in a High-Risk Case (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Yamazaki Mikiko、Takahashi Keiso、Takada Satoshi、Kato Yasumasa、Baba Yuh
  • 雑誌名: Case Reports in Otolaryngology 巻: 2020 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1155/2020/6869805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different management between emergent infectious diseases and emergent non-infectious diseases during COVID-19 pandemic in a head and neck unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba Yuh、Takada Satoshi、Segawa Hiroshi、Kato Yasumasa
  • 雑誌名: The Brazilian Journal of Infectious Diseases 巻: 24 号: 5 ページ: 475-477
  • DOI: 10.1016/j.bjid.2020.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adaptation to chronic acidic extracellular pH elicits a sustained increase in lung cancer cell invasion and metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sutoo Shusaku、Maeda Toyonobu、Suzuki Atsuko、Kato Yasumasa
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Metastasis 巻: 37 号: 1 ページ: 133-144
  • DOI: 10.1007/s10585-019-09990-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Delphinidin-Enriched Maqui Berry Extract Improves Bone Metabolism and Protects against Bone Loss in Osteopenic Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Masahiro、Maeda Toyonobu、Chatani Masahiro、Handa Kazuaki、Yamakawa Tomoyuki、Kiyohara Shuichi、Negishi-Koga Takako、Kato Yasumasa、Takami Masamichi、Niida Shumpei、Lang Stefanie、Kruger Marlena、Suzuki Keiko
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 8 号: 9 ページ: 386-386
  • DOI: 10.3390/antiox8090386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Petunidin, a B-ring 5′-O-Methylated Derivative of Delphinidin, Stimulates Osteoblastogenesis and Reduces sRANKL-Induced Bone Loss (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Masahiro、Maeda Toyonobu、Moriwaki Sawako、Nomura Atsushi、Kato Yasumasa、Niida Shumpei、Kruger Marlena C.、Suzuki Keiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 11 ページ: 2795-2795
  • DOI: 10.3390/ijms20112795
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 4種ウイルス感染症における抗体陽性率および感受性率の年次推移について－麻疹・風疹・ムンプス・水筒の血清抗体価解析－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡部敏恵，衛藤雅昭，小池勇一，佐藤 研，加藤靖正，馬場 優
  • 雑誌名: Campus Health 巻: 56(2) ページ: 104-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] The importance of developing therapies targeting the biological spectrum of metastatic disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Zijlstra A, Von Lersner A, Yu D, Borrello, B, Oudin M, Kang Y, Sahai E, Fingleton B, Stein U, Cox T, Price J, Kato Y, Welm A, Aguirre-Ghiso J
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Metastasis 巻: 36(4) 号: 4 ページ: 305-309
  • DOI: 10.1007/s10585-019-09972-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Platelet rich fibrin increases the osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor-κB ligand ratio in osteoblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumida R, Maeda T, Kawahara I, Yusa J, Kato Y.
  • 雑誌名: Exp Ther Med (in press) 巻: - ページ: 358-365
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-X-C Motif Chemokine Ligand 14 is a Unique Multifunctional Regulator of Tumor Progression. International Journal of Molecular (2019)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Yan Yang,Shigeyuki Ozawa, Yasumasa Kato, Yojiro Maehata, Kazuhito Izukuri1, Takeharu Ikoma, Keisuke Kanamori, Tetsu Akasaka, Kenji Suzuki, Hiroshi Iwabuchi, Shun-Ichi Kurata, Iyoko Katoh,, Takashi Sakurai, Tohru Kiyono, Ryu-Ichiro Hata
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 8 ページ: 1872-1872
  • DOI: 10.3390/ijms20081872
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 口腔癌におけるEGFR阻害剤の効果予測因子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場 優，高田 訓，加藤靖正
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34(9) ページ: 39-41
• [学会発表] 酸性細胞外pHに反応する遺伝子の臨床的意義～生存期間の酸性細胞外pH依存性に関するin silico解析～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬渡琴織, 前田豊信, 加藤靖正
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第89回例会・シンポジウム
• [学会発表] 酸性細胞外微小環境で誘導される遺伝子の臨床的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正, 馬渡琴織, 前田豊信
  • 学会等名: 第32回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 酸性細胞外pHに反応する遺伝子の発現と生存期間との相関性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬渡琴織, 前田豊信, 加藤靖正
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] ラクトフェリンによる SARS-CoV-2疑似ウイルス感染抑制の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小林美智代, 前田豊信, 遊佐淳子, 加藤靖正, 廣瀬公治
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] In vitroにおけるラクトフェリン抗ウイルス作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林美智代、前田豊信、遊佐淳子、加藤靖正、廣瀬公治
  • 学会等名: 第71回奥羽大学歯学会
• [学会発表] 公共データベースを用いた頭頸部扁平上皮癌におけるPOSTN遺伝子の発現量と予後と相関性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神林直大、前田豊信、加藤靖正、高田 訓
  • 学会等名: 第72回奥羽大学歯学会
• [学会発表] ムチン４強制発現が及ぼす影響の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内山梨夏、前田豊信、鈴木厚子、松本知生、加藤靖正、山森徹雄
  • 学会等名: 第 70回奥羽大学歯学会
• [学会発表] 酸性細胞外pHへの馴化はマウス口腔扁平上皮癌細胞のstemnessを誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正，鈴木厚子，前田豊信
  • 学会等名: 第29回日本がん転移学会学術集会/総会
• [学会発表] TAS2R8発現における亜鉛の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小島剛志, 金子良平, 前田豊信, 鈴木厚子, 山森徹雄, 加藤靖正
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会
• [学会発表] ヒスタチンがマトリックスメタロプロテアーゼ分泌に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子良平，山森徹雄，前田豊信，鈴木厚子，内山梨夏，加藤靖正
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第86 回例会・シンポジウム
• [学会発表] 酸性細胞外 pH 馴化と癌細胞の転移能獲得について (2019)
  • 著者名/発表者名: 須藤周作，前田豊信，鈴木厚子，加藤靖正
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会
• [学会発表] Adaptation to acidic extracellular pH induces cancer stem cell like phenotype (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正, 鈴木厚子, 前田豊信
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 酸性細胞外pH馴化は造腫瘍性を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正, 鈴木厚子, 前田豊信, 小笠原康悦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 酸性細胞外pHによるMmp-9 mRNA発現におけるPAK6/7の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤靖正, 川嶋雅之, 鈴木厚子, 前田豊信
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会