| 研究課題/領域番号 |
19K10090
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 広島女学院大学 (2020-2021)
徳島大学 (2019) |
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研究代表者 |
野間 隆文 広島女学院大学, 人間生活学部, 特任教授 (40189428)
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| 研究分担者 |
堀口 大吾 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (70304532)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | アデニル酸キナーゼ２ / ミトコンドリア / ATP合成 / 重症複合型免疫不全症 / 細網異形成症 / 常染色体劣性遺伝 / 酵素活性 / 構造活性相関 / adenylate kinase 2 / HL60 / 好中球 / 分化誘導 / microarray / ゲノム解析 / AK2 / 好中球分化 / ATRA / ミトコンドリア機能 / ERストレス / transcriptome / genome / レチノイン酸 / 成熟停止 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
造血幹細胞の分化途上で成熟停止した急性骨髄性白血病細胞(AML)に対する新たな治療法を開発するために、先行研究で見出した所見（AML細胞株HL60をATRA処理し、好中球分化を誘導した際の小胞体 (ER)ストレスの減弱と、このERストレス解除にはミトコンドリア機能が必要で、ミトコンドリアで産生されたATPによるIRE-1α活性化がERストレスの減弱に働いていること）に着目して、ATRA処理がどのようにして、AML細胞で小胞体とミトコンドリアの機能連関を回復するのかその分子機序を解明し、新たな治療標的として同定する。
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| 研究成果の概要 |
ATP産生は、細胞活動において重要な役割を果たしています。ミトコンドリアATP産生は、マトリックスへのADPの供給とミトコンドリア内膜電子伝達系複合体によって制御される。前回の研究で、AK2が造血組織である骨髄のミトコンドリアでのADP供給を行う膜間酵素であることを報告しました。K2遺伝子欠損は、好中球とT細胞の両方の欠損を示す細網異形成の責任遺伝子であるため、AK2は好中球とT細胞を産生するために重要である。そこで、本研究ではAK2機能喪失分析により、ミトコンドリア膜間酵素AK2の役割を研究した。本研究の結果、AK2構造とAK2変異の位置との間の機能的関係が重要であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
重症免疫不全症のうち細網異形成症では、AK2遺伝子欠損によって好中球とT細胞の両方の欠損を生じる。しかしながら、AK2による血球細胞特異的な分化制御機構の詳細は未だ不明である。我々は、前回の研究で必要なATP産生制御機構が細胞の種類によって特異的に調節されるメカニズムとしてAK2の存在が重要であることを報告した。今回はその分子機構を解明する研究をAK2遺伝子の機能的部分欠損を用いて実施した。その結果、AK2構造とAK2変異の位置との間の機能的関係が重要であることを示さする結果を得た。本研究により、AK2タンパク質の構造が血球細胞分化に与える影響が明らかになった。
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