口腔粘膜における粘膜類天疱瘡の炎症慢性化機構の検討

• 研究課題/領域番号: 19K10278
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 古村 南夫 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (10315070)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 自己免疫水疱症 / バイオマーカー / 自己免疫性水疱症 / 自己免疫 / 水疱症 / 粘膜類天疱瘡 / 慢性炎症 / 粘膜疾患 / 皮膚疾患

研究開始時の研究の概要

粘膜類天疱瘡は主に口腔粘膜が侵される稀な難治性疾患である。口腔扁平苔癬やGVHD、難治性口内炎など口腔粘膜疾患では、慢性炎症が難治化に関わるとされており、瘢痕形成もみられる難治性粘膜類天疱瘡の病態への慢性炎症の関与が疑われる。
粘膜と皮膚の類天疱瘡、あるいは粘膜類天疱瘡と難治性口内炎の慢性炎症関連の分子群を比較解析することによって、粘膜類天疱瘡における慢性炎症化の病態の解明を目指す。加えて、病勢・病態と相関する可能性を秘めた新規検査法の手がかりを得るための基盤をmiRNA発現解析をマイクロアレイにて行うことによって検討する。

研究実績の概要

当初、miRNAマイクロアレイにより類天疱瘡や難治性口内炎を比較解析し、慢性炎症の病態解明を目指して本研究を計画していたが、長引くコロナ禍の影響で遂行が困難な状況となった。代替策として、天疱瘡の慢性炎症の病態を含めて、とくに細胞接着や分化との関連について、3次元ケラチノサイト培養モデルの解析結果を分析し検討した。
天疱瘡はデスモゾームに対する自己抗体を特徴とする一群の慢性炎症性疾患である。デスモグレインに対する自己抗体が立体障害を起こし、細胞間接着を喪失させ上皮内水疱を来す古典的発症機序が知られていた。しかし近年、単なる立体障害から、細胞代謝やシグナル伝達の改変、細胞接着に影響を及ぼすデスモソームの構造変化があることへ、本疾患の病態解析がシフトしている。加えてプロテオミクス研究により、細胞接着と生存を制御する構造・代謝タンパク質に対する多数の自己抗体の存在が患者血清で明らかにされ、デスモソームを変化させ、抗デスモグレイン自己抗体を相乗的に補完し、更にミトコンドリアの生理機能を変化させて、天疱瘡での病原的な役割を発揮すると推測されている。
本研究では、ゲノム編集でデスモグレイン３をノックアウトした３次元ケラチノサイト培養モデル（天疱瘡モデル）を構築した。次世代シーケンサーによるシングルセルRNAシークエンシングによる包括的RNAトランスクリプトーム解析にて、細胞間接着を阻害するシグナルへの影響や、慢性炎症の病態との関連について検討を加えた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

天疱瘡モデルを構築し次世代シーケンサーによるシングルセルRNAシークエンシングによる包括的RNAトランスクリプトーム解析にて、細胞間接着を阻害するシグナルへの影響や、慢性炎症の病態との関連について検討を始めている。

今後の研究の推進方策

本学基礎医歯学部門で3次元細胞培養モデルを用いた細胞接着因子の発現や分布の変化について解析が進んでおり、その結果と比較検討しながら、細胞間接着を阻害するシグナルへの影響や、慢性炎症の病態との関連について解析を進めていく予定である。