| 研究課題/領域番号 |
19K10280
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
吉村 善隆 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (30230816)
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| 研究分担者 |
鄭 漢忠 北海道大学, 歯学研究院, 特任教授 (80180066)
菊入 崇 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (10322819)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 歯学 / 薬剤関連顎骨壊死 / 顎骨壊死 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨粗鬆症治療薬の副作用で起こる顎骨壊死は発症すると重篤な症状を起こす。しかし、治療法が確立していないため、基本的には症状の緩和と感染管理などの対症療法、あるいは、外科的な処置が主体となっている。
G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）は好中球減少症治療薬であり、既に認可されている。G-CSFにより薬剤関連顎骨壊死の予防・治療が可能であれば、ドラッグリポジショニング（既存薬再開発）であり、非常に有用な方策となると考える。
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| 研究実績の概要 |
骨粗鬆症治療薬の副作用で生じる薬剤関連顎骨壊死（Medication-related Osteonecrosis of the Jaw; MRONJ）の予防法・治療法を確立するため、顎骨壊死発症モデルマウスに対して、G-CSF（granulocyte-colony stimulating factor：顆粒球コロニー刺激因子）を用いた予防・治療が可能なのか、検討を行うことが目的である。
サイトカインの産生や主要組織適合性遺伝子複合体（MHC）に依存しない抗原認識により自然免疫と獲得免疫の両方に関与しているγδＴ細胞は、ビスホスホネート製剤によって活性化し、活性化したγδＴ細胞は細胞障害性を示すことが知られている。一方、制御性T細胞は過剰に活性化した免疫細胞を抑制する作用があり、その標的の免疫細胞の一つがγδＴ細胞である。
γδT細胞の動態についてフローサイトメトリー分析を行ったところ、抗マウスRANKLモノクローナル抗体単独投与群ではγδＴ細胞の増加が確認された。一方、メルファラン単独投与群では、γδＴ細胞は有意に減少していた。しかし、併用投与群では、制御性T細胞が減少しているにもかかわらず、γδＴ細胞数は有意に増加していることが判明した。
以上の結果から、我々のMRONJ発症マウスモデルでは、メルファランの副作用で制御性T細胞の機能が低下し、さらに抗マウスRANKLモノクローナル抗体により刺激されたと推定されるγδＴ細胞が増殖・活性化し、この活性化したγδＴ細胞による過剰な免疫反応の結果、薬剤関連顎骨壊死が発症したものと推察された。したがって、G-CSF製剤による制御性T細胞の増加が文献で報告されていることから、制御性T細胞の機能を回復することで薬剤関連顎骨壊死を改善・緩和が可能であることを示唆している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
令和５年度は当初の計画からの遅れは取り戻すことはできなかったが、順調に計画を進めている。当初の計画を行うため、補助事業期間のさらなる再延長の承認申請を行った。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画は遅れているが、順調に計画を進めている。令和６年度は最終年度にあたるので、研究計画を完了できるようにする。
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