顎骨の細胞老化標的療法による高齢者の顎骨フレイル予防戦略についての研究

• 研究課題/領域番号: 19K10301
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 池邉 哲郎 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (20202913)
• 研究分担者: 鍛治屋 浩 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 講師 (80177378)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 細胞老化 / 顎骨壊死 / 顎骨老化 / ビスホスホネート / Cl-トランスポーター / ファルネシル二リン酸合成酵素 / 骨髄細胞 / 顎骨フレイル

研究開始時の研究の概要

薬剤によって生じる顎骨壊死は高齢者医療において患者・医療者共に悩ませる重要な病態である。高齢者の顎骨脆弱化の原因は、老化した顎骨細胞の蓄積にあると考えられる。また、顎骨老化は口腔粘膜や口腔細菌からも影響を受けているに違いない。そこで本研究では、高齢者顎骨における老化の原因を分析し、顎骨老化を改善または予防するための薬を探索して、顎骨老化細胞を排除することによって薬剤関連顎骨壊死を予防できることを明らかにして、顎骨フレイル予防法の確立を目指す。

研究成果の概要

高齢者の顎骨フレイルを制御するため顎骨壊死をモデルとして、破骨細胞の細胞老化を解析した。破骨細胞をゾレドロン酸で処理することによって細胞老化（p16Ink4aの発現）が生じたが、その分子機序としてRANKの共役分子ITAM（DAP12とFcRγ）によるカルシウム振動の周波数変化とファルネシル二リン酸合成酵素（FDPS）の抑制によるCl-トランスポーター ClC-7の抑制による骨吸収部における酸性化低下が関わっていた。特にFDPSの低下は高齢マウスで著しく細胞老化と相関することから、メバロン酸経路におけるFDPSの下流分子を投与することによって顎骨フレイルの予防法できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢者の顎骨は細胞老化によって骨代謝（骨ターンオーバー）が減弱していることが考えられ、薬物など外部因子の影響によって機能低下し、顎骨フレイルに陥りやすい。特に、骨芽細胞よりも破骨細胞の細胞老化、破骨細胞の前駆細胞である骨髄細胞の細胞老化が著しいことが考えられた。従って骨吸収抑制薬の影響も受けやすく顎骨壊死リスクが高いと言える。本研究結果では破骨細胞の細胞老化による顎骨フレイルに関与する分子としてCl-トランスポーターとファルネシル二リン酸合成酵素（FDPS）を見出したため、特にFDPS作用をリカバーするゲラニールゲラニオールが顎骨フレイルの予防に貢献できるかもしれないことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] CTLA4-Ig directly inhibits osteoclastogenesis by interfering with intracellular calcium oscillations in bone marrow macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Kajiya H, Omata Y, Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Nakamura S, Koyama T, Sudo S, Shin M, Okamoto F, Watanabe H, Tachibana N, Hirose J, Saito T, Takai T, Matsumoto M, Nakamura M, Okabe K, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 34 号: 9 ページ: 1744-1752
  • DOI: 10.1002/jbmr.3754
  • 査読あり