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変形性顎関節症の発症メカニクスの解明とNFATc阻害剤を用いた新規治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 19K10383
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57070:成長および発育系歯学関連
研究機関広島大学

研究代表者

廣瀬 尚人  広島大学, 病院(歯), 講師 (50611935)

研究分担者 谷本 幸太郎  広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (20322240)
矢野下 真  広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (20823199)
國松 亮  広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (40580915)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワード顎関節症 / 変形性顎関節症 / NFATc / 下顎頭軟骨 / FK506 / 軟骨細胞 / 滑膜細胞 / 炎症 / NFATC / MMP / 軟骨 / 機械的刺激
研究開始時の研究の概要

変形性顎関節症(TMJ-OA)は下顎頭軟骨の破壊を生じる疾患で、機械的負荷、外傷、加齢、ストレスらの原因が複雑に絡んでいる。TMJ-OAで吸収した軟骨に治療法および予防法は存在しない。本研究ではカルシニューリン(CaN)- NFATcシグナルを介した、TMJ-OA発症のメカニズムを検討する。さらに軟骨保護に有効なNFATc阻害薬を用いたTMJ-OAの治療法・予防法の確立を最終的な目的とする。

研究成果の概要

軟骨細胞に機械的刺激を付加した場合、FK506はANGPTL2, COX2, IL1-β, MMP3, MMP13, Adamts5の遺伝子発現を抑制した。またp-ERK, p-P50, p-Akt, p-P38, p-JNKタンパク発現は亢進しFK506の添加により抑制された。過度な機械的刺激によってNFATC1,3,4の発現は有意に亢進、NFATC2の発現は抑制された。FK506はNFATC3の脱リン酸化を抑制していると考える。次にラットTMJ-OAモデルを使用しFK506の変形性顎関節症の抑制効果を検討した。0.32㎎/kgの濃度で筋注にて検討を行ったが炎症の抑制効果が認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により軟骨細胞に対する機械的負荷がCaN-NFATc経路を経由して破壊作用を生じていることが明らかとなった。またCaN阻害剤のFK506の軟骨保護効果の一端が解明された。さらにNFATcの種類ごとの炎症作用との関わりも一部明らかとなりこちらも将来の抗炎症薬・軟骨保護薬としての臨床応用が期待される。
本研究は決定的な治療法および治療薬の存在しない変形性顎関節症を、機械的刺激に関与するメカニクスを制御することにより改善させる治療候補薬の選定に一歩近づいたと言える。またこのメカニクスの解明はあらゆる機械的負荷に伴い発症する疾患への応用が期待される。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 6件)

  • [雑誌論文] ANGPTL2 induces synovial inflammation via LILRB22021

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama S., Hirose N., Yanoshita M., Takano M., Kubo N., Yamauchi Y., Onishi A., Ito S., Sakata S., Kita D., Asakawa-Tanne Y., Tanimoto K.:
    • 雑誌名

      Inflammation

      巻: 44(3) ページ: 1108-1118

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High-frequency Near-infrared Diode Laser Irradiation Suppresses IL-1β-induced Inflammatory Cytokine Expression and NF-κB Signaling Pathways in Human Primary Chondrocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Sakata S., Kunimastu R., Tsuka Y., Nakatani S., Gunji H., Yanoshita M., Kado I., Ito S., Putranti NAR., RC Prasetya., Hirose N., Tanimoto K.
    • 雑誌名

      Lasers Med Sci

      巻: 37(2) ページ: 1193-1201

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ANGPTL2 Induces Synovial Inflammation via LILRB22020

    • 著者名/発表者名
      Sayuri Nishiyama, Naoto Hirose , Makoto Yanoshita , Mami Takano, Naoki Kubo, Yuka Yamauchi, Azusa Onishi, Shota Ito , Shuzo Sakata, Daiki Kita, Yuki Asakawa-Tanne, and Kotaro Tanimoto
    • 雑誌名

      Inflammation

      巻: - 号: 3 ページ: 1108-1118

    • DOI

      10.1007/s10753-020-01406-7

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective effects of cilengitide on inflammation in chondrocytes under excessive mechanical stress2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose Naoto、Okamoto Yuki、Yanoshita Makoto、Asakawa Yuki、Sumi Chikako、Takano Mami、Nishiyama Sayuri、Su Shao‐Ching、Mitsuyoshi Tomomi、Kunimatsu Ryo、Tanne Kazuo、Tanimoto Kotaro
    • 雑誌名

      Cell Biology International

      巻: 44 号: 4 ページ: 966-974

    • DOI

      10.1002/cbin.11293

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] FAK inhibition protects condylar cartilage under excessive mechanical stress2020

    • 著者名/発表者名
      Yanoshita M., Hirose N., Sumi C., Takano M., Nishiyama S., Tsuboi E., Onishi A., Yamauchi Y., Asakawa Y., Kunimatsu R., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Oral diseases

      巻: 26(8) 号: 8 ページ: 1736-1746

    • DOI

      10.1111/odi.13494

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Orthodontic Treatment Combined with Miniscrew Anchorage for an Angle Class II Division 1 Case with Severe Crowding and TMDs2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Yanoshita M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama Y., Takano M., Tsuboi E., Kubo N., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Dental Research and Oral Health

      巻: 3(3) 号: 03

    • DOI

      10.26502/droh.0027

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High-Frequency Near-Infrared Diode Laser Irradiation Attenuates IL-1β-Induced Expression of Inflammatory Cytokines and Matrix Metalloproteinases in Human Primary Chondrocytes.2020

    • 著者名/発表者名
      Sakata S, Kunimatsu R, Tsuka Y, Nakatani A, Hiraki T, Gunji H, Hirose N, Yanoshita M, Putranti NAR, Tanimoto K.
    • 雑誌名

      J Clin Med

      巻: 24 号: 3 ページ: 881-881

    • DOI

      10.3390/jcm9030881

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ANGPTL2 Promotes Inflammation via Integrin α5β1 in Chondrocytes.2019

    • 著者名/発表者名
      Takano M, Hirose N, Sumi C, Yanoshita M, Nishiyama S, Onishi A, Asakawa Y, Tanimoto K
    • 雑誌名

      Cartilage

      巻: 4 号: 2_suppl ページ: 1-13

    • DOI

      10.1177/1947603519878242

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] エストロゲン投与の下顎骨成長への影響と軟骨における変化2021

    • 著者名/発表者名
      久保尚毅, 粟田哲也, 廣瀬尚 人, 矢野下真, 高野真美, 西山沙友理, 壷井英里, 北大樹, 大西梓, 山内優佳, 松永萌, 谷本 幸太郎
    • 学会等名
      第 80 回日本矯正歯科学会大会・第 5 回国際会議(神奈川)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 高周波近赤外半導体レーザー照射がヒト軟骨細胞の炎症サイトカインに及ぼす影響2021

    • 著者名/発表者名
      坂田 修三, 國松亮, 柄優至, 中谷文香, Putranti NAR., 矢野下真, 廣瀬尚人, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 80 回日本矯正歯科学会大会・第 5 回国際会議(神奈川)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ヒト滑膜細胞においてレゾルビン D1 は p-38、NF-kβ および AKT シグナルを介して炎症反 応を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      矢野下真, 廣瀬尚人, 西山沙由理, 大西梓, 山内優佳, 壷井英里, 久保尚 毅, 北大樹, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 34 回一般社団法人日本顎関節学会学術大会(東 京)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ヒト初代培養軟骨細胞における炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアー ゼの IL-1β誘導性発現に対する高周波近赤外半導体レーザー照射の影響2021

    • 著者名/発表者名
      坂田修三, 國松 亮, 柄優至, 中谷文香, Putranti NAR., 矢野下真, 廣瀬尚人, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 34 回日本顎 関節学会学術大会(東京)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 下顎頭の内軟骨性骨化における Semaphorin3A の役割2021

    • 著者名/発表者名
      壷井英里, 廣瀬尚人, 麻川由起, 矢 野下真, 大西梓, 高野真実, 西山沙由理, 久保尚毅, 北大樹, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 34 回日本顎関節学会学術大会(東京)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] セマフォリン3Aは軟骨において過度な機械的負荷による炎症発現を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人, 矢野下真, 高野真実, 西山沙由理, 大西梓, 久保尚毅, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 軟骨に対する過度な機械的負荷時のFAK - MAPKsカスケードによる炎症反応メカニズムの解明2020

    • 著者名/発表者名
      矢野下真, 廣瀬尚人, 高野真実, 西山沙由理, 壷井英里, 大西梓, 山内優佳, 久保尚毅, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 広島大学病院矯正歯科における過去5年間の顎関節症に関する統計調査2020

    • 著者名/発表者名
      大西梓, 廣瀬尚人, 麻川由起, 粟田哲也, 矢野下真, 高野真実, 山内優佳, 西山沙由理, 壷井英里,久保尚毅,谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Oral and maxillofacial features of 3 rare congenital diseases uncovered by the Japanese National Health Insurance2020

    • 著者名/発表者名
      Onishi A, Hirose N, Yamauchi Y, Yanoshita M, Takano M, Nishiyama S, Kagawa H, Tsuboi E, Kubo N, Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress (Japan)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] LILRB2 は滑膜細胞において ANGPTL2 により誘導された炎症を制御する2020

    • 著者名/発表者名
      西山沙由理,廣 瀬尚人,矢野下真,高野真実,壷井英里,久保尚毅,大西梓,山内優佳,谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 33 回日本顎関節学会学術大会(京都)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] An open bite case with temporomandibular disorders caused by a car accident ; a case report2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Yanoshita M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama S., Takano M., Tsuboi E., Kubo N., Tanimoto K.
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Familial cases with Hyper-IgE syndrome, Oral/maxillofacial features and Orthodontic treatment plan2020

    • 著者名/発表者名
      Yanoshita M., Hirose N., Takano M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama S., Kagawa H., Tsuboi E., Kubo N., Asakawa Y., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] A case of surgical orthodontic treatment for a patient with osteogenesis imperfecta2020

    • 著者名/発表者名
      Takano M., Asakawa Y., Hirose N., Tsuboi E., Nakatani A., Kunimatsu R., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Role of Semaphorin3A in endochondral ossification of mandibular condyle2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi E., Asakawa Y., Hirose N., Yanoshita M., Takano M., Nishiyama S., Kubo N., Onishi A., Yamauchi Y., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 顎関節症に対する矯正歯科の役割~臨床・研究の両面から~2020

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人
    • 学会等名
      第 33 回日本顎関 節学会学術大会(京都)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Semaphorin3A Inhibits Inflammation in Chondrocytes under Excessive Mechanical Stress.2019

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Sumi C., Yanoshita M., Takano M., Nishiyama S., Tsuboi E., Onishi A., Yamauchi Y., Asakawa Y., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 97th General Session of International Association for Dental Research (Vancouver)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Anti - inflammatory effects of FAK inhibitor on condylar cartilage under excessive mechanical stress2019

    • 著者名/発表者名
      Yanoshita M., Hirose N., Takano M., Sumi C., Nishiyama S., Tsuboi E., Asakawa Y., Onishi A., Yamauchi Y., Tanimoto K.
    • 学会等名
      The 97th General Session of International Association for Dental Research (Vancouver),
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 軟骨細胞におけるANGPTL2による炎症促進メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      高野真実, 廣瀬尚人, 矢野下真, 西山沙由理, 壷井英里, 大西梓, 山内優佳, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第32回顎関節学会総会・学術大会(東京)第6回アジア顎関節学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 下顎頭軟骨への過度な圧迫負荷付与時のFAK阻害剤の抗炎症効果-器官培養法を用いた検討-2019

    • 著者名/発表者名
      矢野下真, 廣瀬尚人, 高野真実, 西山沙由理, 大西梓, 山内優佳, 壷井英里, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第32回顎関節学会総会・学術大会(東京)第6回アジア顎関節学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 機械的刺激による軟骨破壊のメカニクス 顎関節症治療薬候補物質の探索2019

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人
    • 学会等名
      第32回顎関節学会総会・学術大会(東京)第6回アジア顎関節学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 顎関節治療の新たな知見2019

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人
    • 学会等名
      香川県保険医協会主催医科歯科合同セミナー(香川)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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