| 研究課題/領域番号 |
19K10582
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
松岡 雅人 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (50209516)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 小胞体ストレス / シグナル伝達 / サルブリナル / 重金属 / カドミウム / 鉛 / 線虫 / ゼブラフィッシュ / 小体体ストレス / 銀ナノ粒子 / モデル生物 / 神経細胞 / SH-SY5Y細胞 / オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小胞体は、蛋白質の品質管理を担う重要な細胞小器官である。申請者らは、小胞体ストレス応答（unfolded protein response、UPR）およびUPRに制御される転写因子ATF4が有害化学物質曝露による中毒性細胞死の発現に関与することを見出した。本研究では、小胞体ストレス軽減物質サルブリナルによる中毒性細胞死抑制効果について、翻訳開始因子eIF2αリン酸化、蛋白合成停止、選択的翻訳を受ける転写因子ATF4の標的遺伝子およびアポトーシスシグナルを解析することにより、その分子基盤を明らかにする。サルブリナルが中毒性細胞障害の防御物質として有用であることを提示する。
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| 研究成果の概要 |
小胞体ストレス軽減物質サルブリナル（Sal）は、重金属カドミウム（Cd）の毒性に対して細胞種依存性の効果を示した。Cdをばく露した肺胞上皮腺癌細胞では、小胞体ストレス応答とオートファジーが誘導され、Salは細胞生存率を減少させた。同細胞におけるCd長期ばく露による悪性転化において、Salは細胞増殖および移動能を低下させた。神経芽細胞腫では近位尿細管細胞と同様に、SalはCdばく露による細胞死抑制効果を示し、細胞死を誘導するCHOP発現抑制とオートファジー促進の関与が示唆された。更に、重金属ばく露による小胞体ストレスおよび酸化ストレスのモデル生物として線虫とゼブラフィッシュの有用性も示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経変性疾患や代謝性疾患と小胞体ストレス応答との関わりが注目されているが、重金属ばく露が小胞体ストレスを介して毒性や健康影響を生じるかについては十分に検討されていない。本研究では、小胞体ストレス軽減物質サルブリナルが重金属毒性や細胞障害を軽減する効果について、ヒト由来の呼吸器系や神経系培養細胞を用いて検討したことに毒性学的意義がある。小胞体が重金属ばく露に対するセンサーとして機能することにも繋がる。培養細胞実験を発展させ、個体レベルでの小胞体ストレスや酸化ストレスの検討が必要であり、重金属をばく露したゼブラフィッシュと線虫などのモデル生物の有用性を示したことは、今後の環境医学研究に役立つ。
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