がんの多因子遺伝的なリスクスコアの開発とがん罹患リスク予測モデルの改善

• 研究課題/領域番号: 19K10655
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分58030:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含まない
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 山地 太樹 国立研究開発法人国立がん研究センター, がん対策研究所, 室長 (10466203)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: がん罹患リスク予測モデル / 多因子遺伝的リスクスコア / Polygenic Risk Score / Risk Prediction Model / GWAS / Polygenic risk score / in silico QC解析 / genotype imputation / がん予防 / リスク予測モデル

研究開始時の研究の概要

本研究は、全国11か所の保健所管内に在住する40歳から69歳の地域住民を対象に1990年から追跡調査を行っている「多目的コホート研究」において、既に収集されている疾病罹患前の情報および試料を利用して行うがんのケース・コホート研究である。本研究では、ゲノム網羅的な解析でがんと有意な関連を示す遺伝子多型だけでなく、がんとの関連が示唆される遺伝子多型まで含めることで、がんの持つ多因子遺伝性をより反映したがんの遺伝的リスクスコアを開発する。また、環境要因だけで構成されたがん罹患リスク予測モデルに多因子遺伝的なリスクスコアを追加して予測能の改善を評価する。

研究成果の概要

3,750名のがん症例と13,024名のコホート対照から得られたゲノム網羅的な遺伝子多型情報をもちいて関連解析をおこない、がんとの関連が示唆された多数の遺伝子多型を用いて、日本人を対象としたがんの多因子遺伝的なリスクスコアの研究開発を行った。得られた複数の多因子遺伝的なリスクスコアの判別能をC-indexを用いて比較したところ、多因子遺伝的なリスクスコアに含まれる遺伝子多型の数が増えるほど判別能が上昇する傾向が見られた。更なる研究として、異なる日本人集団において外的妥当性を評価していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、（1）がんの遺伝的リスクスコアを研究開発する際、がんとの関連が示唆される遺伝子多型まで含めて、がんの持つ多因子遺伝性をより反映しようと試みた点と、（２）欧米の研究に限られている状況で、日本人を対象とした研究から、欧米人とは異なった遺伝的リスクスコアを研究開発しようとした点において学術的な意義がある。また、本研究の成果は、遺伝的なハイリスク集団を同定することによって、日本人のがん予防に役立てられる可能性がある点において社会的な意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Public Access to Summary Statistics for Genome-wide Association Studies of Body Mass Index, Weight, and Height Among Healthy Japanese Individuals: The Japanese Consortium of Genetic Epidemiology Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Atsushi、Suzuki Shiori、Katagiri Ryoko、Yamaji Taiki、Sawada Norie、Nakatochi Masahiro、Wakai Kenji、Hozawa Atsushi、Kinoshita Kengo、Tanno Kozo、Shimizu Atsushi、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、Iwasaki Motoki
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 32 号: 2 ページ: 115-116
  • DOI: 10.2188/jea.JE20210459
  • NAID: 130008157945
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2022-02-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polygenic risk scores for prediction of breast cancer risk in Asian populations (2022)
  • 著者名/発表者名: Ho Weang-Kee、Tai Mei-Chee、Dennis Joe、Shu Xiang、Li Jingmei、Ho Peh Joo、Millwood Iona Y.、Lin Kuang、Jee Yon-Ho、Lee Su-Hyun、他共著者多数
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 24 号: 3 ページ: 586-600
  • DOI: 10.1016/j.gim.2021.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low MICA Gene Expression Confers an Increased Risk of Graves' Disease: A Mendelian Randomization Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sutoh Yoichi、Komaki Shohei、Yamaji Taiki、Suzuki Shiori、Katagiri Ryoko、Sawada Norie、Ono Kanako、Ohmomo Hideki、Hachiya Tsuyoshi、Otsuka-Yamasaki Yayoi、Takashima Akira、Umekage So、Iwasaki Motoki、Shimizu Atsushi
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 32 号: 2 ページ: 188-195
  • DOI: 10.1089/thy.2021.0417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Personal Breast Cancer Risk Stratification Model Using Common Variants and Environmental Risk Factors in Japanese Females (2021)
  • 著者名/発表者名: Oze Isao、Ito Hidemi、Kasugai Yumiko、Yamaji Taiki、Kijima Yuko、Ugai Tomotaka、Kasuga Yoshio、Ouellette Tomoyo K.、Taniyama Yukari、Koyanagi Yuriko N.、Imoto Issei、Tsugane Shoichiro、Koriyama Chihaya、Iwasaki Motoki、Matsuo Keitaro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 15 ページ: 3796-3796
  • DOI: 10.3390/cancers13153796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional annotation of the 2q35 breast cancer risk locus implicates a structural variant in influencing activity of a long-range enhancer element (2021)
  • 著者名/発表者名: Baxter Joseph S.、Johnson Nichola、Tomczyk Katarzyna、Gillespie Andrea、Maguire Sarah、Brough Rachel、Fachal Laura、Michailidou Kyriaki、Bolla Manjeet K.、Wang Qin、他共著者多数
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 108 号: 7 ページ: 1190-1203
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Body mass index and colorectal cancer risk: A Mendelian randomization study (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shiori, Goto Atsushi, Nakatochi Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1579-1588
  • DOI: 10.1111/cas.14824
  • NAID: 120007147665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Population-specific and trans-ancestry genome-wide analyses identify distinct and shared genetic risk loci for coronary artery disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Koyama S, Ito K, Terao C, Akiyama M, Horikoshi M, Momozawa Y, Matsunaga H, Ieki H, Ozaki K, Onouchi Y, Takahashi A, Nomura S, Morita H, Akazawa H, Kim C, Seo JS, Higasa K, Iwasaki M, Yamaji T, et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 11 ページ: 1169-1177
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0705-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inclusion of a gene‐environment interaction between alcohol consumption and the aldehyde dehydrogenase 2 genotype in a risk prediction model for upper aerodigestive tract cancer in Japanese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Motoki、Budhathoki Sanjeev、Yamaji Taiki、Tanaka‐Mizuno Sachiko、Kuchiba Aya、Sawada Norie、Goto Atsushi、Shimazu Taichi、Inoue Manami、Tsugane Shoichiro、for the Japan Public Health Center‐based Prospective Study (JPHC Study) Group
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3835-3844
  • DOI: 10.1111/cas.14573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Yamaji T, et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 7 ページ: 669-679
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0640-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Nakatochi M, Hosono Y, Ito H, Kamatani Y, Inoko A, Sakamoto H, Kinoshita F, Kobayashi Y, Ishii H, Yamaji T,et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 3175-3175
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16711-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies Identifies Three New Loci and Characterizes Population-Specific Differences for Coronary Artery Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Hiroshi, ... Ogishima Soichi et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 号: 3
  • DOI: 10.1161/circgen.119.002670
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 12 new susceptibility loci for prostate cancer identified by genome-wide association study in Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Ryo、Takahashi Atsushi、Fujita Masashi et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4422-4422
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12267-6
  • NAID: 120006731132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.FTO gene polymorphism, plasma levels of leptin and adiponectin, and the risk of colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taiki Yamaji, Motoki Iwasaki, Norie Sawada, Taichi Shimazu, Manami Inoue, Shoichiro Tsugane.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [備考] 国立がん研究センター 予防研究グループ 多目的コホート研究
  • URL: http://epi.ncc.go.jp/jphc/index.html