| 研究課題/領域番号 |
19K11651
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
安達 三美 帝京大学, 医学部, 教授 (10323693)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 老化 / 糖質コルチコイド / 細胞老化 / p16 / SF1 / 高脂肪食負荷 / 日内変動 / セノリテイック / 時計遺伝子 / HPA軸 / GADD45A |
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| 研究開始時の研究の概要 |
少子高齢化が進む我が国を含む先進国では、加齢により罹患率が上昇する老化関連疾患すなわち、動脈硬化、糖・脂質代謝異常症、免疫能低下、骨粗鬆症、鬱病などが増えつつある。本研究のテーマである糖質コルチコイド（GC）と老化との関係性に関しては、これまでも何報か報告されているが、GC分泌制御による治療へのアプローチの具体的な研究は報告されていない。本研究により、老化に伴い出現する新規のGC分泌活性化メカニズムが発見され、その老化への関与が明らかになれば、炎症・活性酸素・ミトコンドリアの機能・小胞体ストレスに次ぐ、老化の原因の新たな役者として老化関連疾患の治療戦略のターゲットになることが期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、副腎皮質から産生分泌されるステロイドホルモンである糖質コルチコイド（Glucocorticoid: GC）の老化促進の役割を解明することである。
これまでに、高齢マウスではGC分泌の日内変動がほぼ消失し、一日を通じて一番高くなるはずの夜並みの高い状態が続くことが明らかになった。本研究では、老化マウスの副腎皮質におけるGC産生メカニズムを解析し、また高GCによる全身老化への影響を検討した。昨年度までに、高齢 (OM) vs. 若いマウス (YM) 群の、また高脂肪食負荷により老化促進させたマウス(HFDM) vs. 通常食マウス（NM）群の、副腎皮質のGC産生を担う束状帯の比較解析（遺伝子発現解析及び蛍光免疫組織学的解析）を行った。その結果、OMおよびHFDMでは、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞において、何らかの機序により、ステロイド産生における最も重要な因子であるSF1の発現が誘導され、ステロイド産生および分泌が誘導されることが示唆された。今年度は老化細胞除去薬（セノリテイック薬）による効果を検討し、老化細胞の減少に伴い、高GCの改善が認められた（論文作成中）。今年度はさらに、加齢または高脂肪食負荷によるGC分泌過多の全身老化への影響を調べるため、肝臓、骨格筋組織の解析を行った。その結果、GC分泌の日内変動が消失する24ヶ月齢以降に、エネルギー代謝に関与し、GC-GR (Glucocorticoid Receptor）により制御される可能性がある酵素群の遺伝子発現が、ダイナミックに変化することが示唆された。また、セノリテイック薬により改善する傾向が認められた。現在、高脂肪食負荷マウスの解析も行っている。高GCがフレイルに関与する可能性が考えられ、今後解析を行う予定としている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID-19感染症の世界的な蔓延のため、抗体などの実験に必要な消耗品の流通が滞っていたことが主な原因である。結果として、老化モデルとして、遺伝子組み換えマウスを用いた実験が遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
（１）遺伝子組み換え老化マウスを用いて、GCの解析を行う。
（２）細胞老化を起こした細胞におけるSF1強制発現のメカニズムを探索する。Single cell RNAseqを予定している。
（３）GCの撹乱から老化促進へのメカニズムについて検討する。高齢vs. 若いマウス群の、高脂肪食群 vs. 通常食群の、骨格筋、脂肪組織、心臓、肝臓及び肺を用いて、DNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子解析を行い、両群間で共通した発現変動パターンを示す種々の遺伝子を抽出し、解析を行う。
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