コレステロール摂取が非アルコール性脂肪肝の進展と発癌に及ぼす影響とその機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K11743
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 三宅 映己 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (80573659)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: コレステロール摂取 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝発癌 / 発癌 / 肝臓癌 / コレステロール

研究開始時の研究の概要

コレステロール摂取については、摂取量と血液検査値の関連を示す根拠がないことから、米国ではコレステロール摂取制限をなくす声明が行われた。しかし、疫学研究からコレステロール過剰摂取は脂肪肝を増悪させ、肝硬変や肝臓癌のリスクを上昇させることが報告されている。本研究では、動物実験と臨床検体の解析から、コレステロール過剰摂取が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の増悪と発癌に及ぼす影響を明らかにし、そのメカニズムを脂質代謝の側面から解明する。

研究成果の概要

本研究では、コレステロールの過剰摂取が人体(NAFLD)へ与える影響を解明するために、高コレステロール含有高脂肪食を用いてマウスを飼育し検討を行った。コレステロールの過剰摂取は肝内のCYP7A1の発現増加とCYP27A1の発現低下を誘導し、胆汁酸の代謝に影響を及ぼした。その結果、胆汁酸の分画、腸内細菌叢を変化させ、肝臓内の中性脂肪やコレステロールの沈着量を増加させることにより脂肪肝を悪化し、長期間の負荷により肝炎や肝線維化を増悪させ、肝癌を発生させることが示唆された。食事中のコレステロールの摂取制限を行うことは、非アルコール性脂肪性肝疾患の病態の悪化を予防するために重要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年疫学研究や動物実験でコレステロール摂取により脂肪沈着の増強や肝炎、線維化の増悪が報告され、脂肪性肝疾患の病態進展におけるコレステロール代謝の重要性が認識され始めている。従来、コレステロールは動脈硬化性疾患との関連が強いため、心筋梗塞、脳梗塞のリスクをもとに管理目標が設定されている。また、食事からのコレステロール摂取量と血中コレステロール値の関連を示す根拠がないため、コレステロール摂取制限に対する意識が低下している。しかし、肝疾患ではコレステロール過剰摂取が肝硬変、肝細胞癌などのリスクを増加させる可能性が報告され、肝疾患をもとにコレステロール摂取制限について再検証する必要があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for glucose intolerance onset in men regardless of alanine aminotransferase status (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Teruki、Matsuura Bunzo、Furukawa Shinya、Yoshida Osamu、Hirooka Masashi、Kumagi Teru、Ishihara Toru、Kanzaki Sayaka、Nakaguchi Hironobu、Miyazaki Masumi、Nakamura Yoshiko、Yamamoto Yasunori、Koizumi Yohei、Tokumoto Yoshio、Takeshita Eiji、Ikeda Yoshio、Abe Masanori、Kitai Kohichiro、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 10 ページ: 1890-1898
  • DOI: 10.1111/jdi.13548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between body composition and the histology of non‐alcoholic fatty liver disease: a cross‐sectional study (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Teruki、Miyazaki Masumi、Yoshida Osamu、Kanzaki Sayaka、Nakaguchi Hironobu、Nakamura Yoshiko、Watanabe Takao、Yamamoto Yasunori、Koizumi Yohei、Tokumoto Yoshio、Hirooka Masashi、Furukawa Shinya、Takeshita Eiji、Kumagi Teru、Ikeda Yoshio、Abe Masanori、Toshimitsu Kumiko、Matsuura Bunzo、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1 ページ: 170-170
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01748-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 299 ページ: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-1 is inversely associated with liver fibrotic markers in patients with type 2 diabetes mellitus (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi S, Miyake T, Miyazaki M, Eguchi T, Niiya T, Yamamoto S, Senba H, Furukawa S, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigion 巻: 10 号: 4 ページ: 1083-1091
  • DOI: 10.1111/jdi.13000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病患者では夕食にかける時間は血糖コントロールと有意な関係がある (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅映己，吉田沙希子，渡部杏子，宮崎万純，神崎さやか，中口博允，酒井武則，梅岡二美，宮岡弘明，古川愼哉，阿部雅則，日浅陽一，松浦文三
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] NASH患者における血糖値のコントロールはNAFLD Activity Scoreに影響を与える (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅映己, 多田藤政，岡本唯，藤岡耀祐，宮﨑万純，中口博允，山本晋，宮内省蔵，古川慎哉，阿部雅則，日浅陽一，松浦文三
  • 学会等名: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Trans-fatty acids exacerbate fat deposition in the liver and reduce fat accumulation in the visceral adipose tissue by upregulating GPAM which regulates TG release from the liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Teruki Miyake, Osamu Yoshida, Masanori Abe, Masumi Miyazaki, Hironobu Nakaguchi, Atsushi Yukimoto, Takao Watanabe, Yohei Koizumi, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Bunzo Matsuura, Yoichi Hiasa
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting2021
  • 国際学会