生活習慣病特異的なリン・ビタミンＤ代謝制御の分子基盤解明と重症化予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K11779
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 仁愛大学
• 研究代表者: 山本 浩範 仁愛大学, 人間生活学部, 教授 (60314861)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: リン / ビタミンD / 生活習慣病 / 代謝調節 / 食事感受性 / 遺伝子発現

研究開始時の研究の概要

本研究では、生活習慣病特異的なリン・ビタミンD代謝制御機構の解明と重症化に対する新しい予防・治療法の開発を目的として、健常者および透析患者の白血球、腎不全、糖尿病、急性炎症疾患のモデル動物の骨、腸管、腎臓、肝臓そして心血管組織を用いてリン感受性遺伝子群（FGF23、PTH、alpha-Klotho、Nrf2標的遺伝子、ビタミンD代謝酵素、時計遺伝子）の発現変動を解析すると同時に、リン制限食、リン吸着薬および25(OH)D3または1,25(OH)2D3投与による各遺伝子の発現感受性を明らかにする。

研究実績の概要

本研究課題は、生活習慣病疾患特異的なリン・ビタミンDの臓器間代謝制御機構の解明を行い、重症化および合併症予防法の開発を目的としたものである。本年度は、これまでに同定した食事性リンに応答性する遺伝子群が、糖尿病状態においてその応答性がどのように影響を受けるか詳細に解析した。同定したリン応答遺伝子の中で糖代謝関連遺伝子において腎臓における反応性の違いを検討した。生後6週齢雄性コントロールマウス、 KK-Ay/TaJclマウス(以下、糖尿病マウス)を高脂肪食で飼育した後、リン含有量の異なるLP食（0.15%)およびHP食（1.5%）を7日間摂取させた。その結果、腎臓における糖代謝関連遺伝子のmRNA発現に対する食餌性リンの応答性は、健常マウスと糖尿マウスで異なることが明らかになった。さらに、リン応答性がある活性型ビタミンDの血中濃度について解析した結果、糖尿マウスでは応答性が低下した。実際、糖尿マウスにおけるビタミンD代謝関連遺伝子のCYP27B1およびCYP24A1およびalpha-klotho遺伝子のmRNA発現においてもリン応答性が低下していた。また、我々は、食餌リン応答性には雌雄差があることも明らかにしており、糖尿病腎症発症リスクにおける男女差の解明につながると期待している。今後、糖尿病における食事性リンに対する応答メカニズムを解明することは、リンを中心とした新たな糖尿病の栄養管理法の開発につながり、糖尿病におけるビタミンD代謝異常や腎症発症や進展予防に寄与 できると考えている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

糖尿病性腎症を発症するモデルマウス（KK-Ay/TaJcl)の飼育管理に必要な特殊飼料のデザインおよび納品に時間がかかったことと、骨組織を粉砕するブレンダーの購入・納期が遅れ、リン・ビタミンD代謝関連因子の解析に時間を要しているが、腎臓および肝臓組織における解析はおおむね順調である。

今後の研究の推進方策

引き続き研究を遂行する努力を行い、糖尿病モデル、慢性腎不全モデルおよびLPS感染炎症モデルを用いてリン・ビタミンD代謝に関与する遺伝子群の同定と発現調節機構についての解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated luminal inorganic phosphate suppresses intestinal Zn absorption in 5/6 nephrectomized rats. (2024)
  • 著者名/発表者名: Okumura Y, Abe K, Sakai S, Kamei Y, Mori Y, Adachi Y, Takikawa M, Kitamura A, Ohminami H, Ohnishi K, Masuda M, Kambe T, Yamamoto H, Taketani Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 326(3) 号: 3 ページ: F411-F419
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00310.2023
  • 査読あり
• [雑誌論文] 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase (CYP27B1) induces ectopic calcification (2022)
  • 著者名/発表者名: Yimamu Y, Ohtani A, Takei Y, Furuichi A, Kamei Y, Yamanaka-Okumura H, Ohminami H, Masuda M, Miyazaki M, Yamamoto H, Taketani Y
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 71 号: 2 ページ: 103-111
  • DOI: 10.3164/jcbn.22-16
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulforaphane induces lipophagy through the activation of AMPK-mTOR-ULK1 pathway signaling in adipocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Yoshida-Shimizu R, Mori Y, Ohnishi K, Adachi Y, Sakai M, Kabutoya S, Ohminami H, Yamanaka-Okumura H, Yamamoto H, Miyazaki M, Taketani Y.
  • 雑誌名: Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 106 ページ: 109017-109017
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduction of stearoyl-CoA desaturase (SCD) contributes muscle atrophy through the excess endoplasmic reticulum stress in chronic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Niida Y, Masuda M, Adachi Y, Yoshizawa A, Ohminami H, Mori Y, Ohnishi K, Yamanaka-Okumura H, Uchida T, Nikawa T, Yamamoto H, Miyazaki M, Taketani Y.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 67(2) 号: 2 ページ: 179-187
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-24
  • NAID: 130007894915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatemic Index Is a Novel Evaluation Tool for Dietary Phosphorus Load: A Whole-Foods Approach. (2020)
  • 著者名/発表者名: Narasaki Y, Yamasaki M, Matsuura S, Morinishi M, Nakagawa T, Matsuno M, Katsumoto M, Nii S, Fushitani Y, Sugihara K, Noda T, Yoneda T, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, Takeda E, Sakaue H, Yamamoto H, Taketani Y.
  • 雑誌名: J Ren Nutr. 巻: 30(6) 号: 6 ページ: 493-502
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2020.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid reduces the transcriptional regulation of intestinal sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b). (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Yamamoto H, Takei Y, Nakahashi O, Adachi Y, Ohnishi K, Ohminami H, Yamanaka-Okumura H, Sakaue H, Miyazaki M, Takeda E, Taketani Y.
  • 雑誌名: The Biochemical journal. 巻: 477(4) 号: 4 ページ: 817-831
  • DOI: 10.1042/bcj20190716
  • NAID: 120006980557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 急性炎症時におけるリン・ビタミンD代謝調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、石黒真理子、増田真志、新井英一、武田英二、竹谷豊
  • 学会等名: 第77回 日本栄養食糧学会大会
• [学会発表] 急性炎症時における腎臓におけるビタミンD代謝とFGF23遺伝子発現の調節 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、池田翔子、石黒真理子、増田真志、武田英二、岩野正之、竹谷豊
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第75回大会
• [学会発表] 急性炎症時における腎臓におけるビタミンD代謝とFGF23遺伝子発現の調節 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、池田翔子、石黒真理子、増田真志、武田英二、岩野正之、竹谷豊
  • 学会等名: 第70回 日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] 高齢マウスの腎臓におけるビタミンA代謝関連遺伝子発現変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 春本恵里花、増田真志、佐々木皓平、足立雄一郎、森優樹、大南博和、山本浩範、竹谷豊
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第74回大会
• [学会発表] 慢性腎臓病におけるall-trans retinoic acid水酸化酵素Cyp26b1制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木皓平、増田真志、足立雄一郎、森優樹、野邊悠太郎、大南博和、大西康太、奥村仙示、山本浩範、竹谷豊
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第73回大会
• [学会発表] 生体ビタミンD 作用に及ぼすファイトケミカルの影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、石黒真理子、田中更沙、竹井悠一郎、増田真志、竹谷豊
  • 学会等名: 第75回 日本栄養食糧学会大会
• [学会発表] Hypervitaminosis A contributes to kidney injury through excessive endoplasmic reticulum stress in chronic kidney disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Adachi, Masashi Masuda, Kohei Sasaki, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Hironori Yamamoto, Yutaka Taketani.
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病時におけるビタミンD・カルシウム代謝異常の分子機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、田尻真梨、中橋乙起、増田真志、大南博和、大西康太、武田英二、竹谷豊
  • 学会等名: 日本栄養食糧学会 第74回大会
• [学会発表] All-trans retinoic acidは腸管II型ナトリウム依存性リン酸輸送担体 (Npt2b) 遺伝子発現を低下させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田真志、山本浩範、竹谷豊
  • 学会等名: 第38回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病時におけるビタミンD・カルシウム代謝異常の分子機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範、田尻真梨、中橋乙起、増田真志、大南博和、大西康太、石黒真理子、池田涼子、岩野正之、武田英二、竹谷豊
  • 学会等名: 第67回 日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] 成長期における過剰な食餌性リン摂取時のカルシウム摂取量の違いがα-klotho発現に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田詩織、山本浩範、中橋乙起、増田真志、竹谷豊
  • 学会等名: 第67回 日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] All-trans retinoic acidによるヒストン修飾を介したFGF23発現への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤景子、増田真志、足立雄一郎、大西康太、奥村仙示、山本浩範、竹谷豊
  • 学会等名: 日本栄養食糧学会 第73回大会
• [学会発表] レチノイン酸による小胞体ストレス感受性の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 足立雄一郎、増田真志、新井田裕樹、大西康太、内田貴之、奥村仙示、山本浩範、二川 健、竹谷豊
  • 学会等名: 日本ビタミン学会 第71回大会
• [学会発表] リン・ビタミン D 代謝の調節と感受性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本浩範
  • 学会等名: 第5回 Neo Vitamin D Workshop
• [学会発表] 慢性腎臓病モデルラットの骨格筋における脂肪酸代謝異常が及ぼす筋萎縮への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 第6新井田裕樹、増田真志、吉澤和香、足立雄一郎、大西康太、大南博和、内田貴之、奥村仙示、二川健、山本浩範、竹谷豊
  • 学会等名: 第66回 日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] All-trans-retinoic-acid reduces intestinal phosphate uptake by the transcriptional regulation of type IIB sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b) (2019)
  • 著者名/発表者名: asashi Masuda, Hironori Yamamoto, Yuichiro Adachi, Kohta Ohnishi, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Makoto Miyazaki, Eiji Takeda, Yutaka Taketani
  • 学会等名: 第41回 米国骨代謝学会議 (ASBMR 2019)
  • 国際学会