脂肪酸組成がミトコンドリアの品質維持および心疾患予防に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 19K11788
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 准教授 (20431710)
• 研究分担者: 須永 浩章 足利大学, 工学部, 講師 (10760077) ; 横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 脂肪酸組成 / 心肥大 / 心不全 / ミトコンドリア / Elovl6 / マイトファジー / 脂肪酸

研究開始時の研究の概要

脂肪酸は、生体のエネルギー源や細胞膜の構成成分として重要である反面、肥満や糖尿病患者で見られる高遊離脂肪酸血症は様々な細胞機能障害を引き起こすことが知られている。つまり、生命活動の維持のために必須の栄養素である脂肪酸が、生体の機能異常や疾患にもつながるという相反する問題を抱えている。本研究は、栄養素としての脂肪酸の質に着目することで、生活習慣病である循環器疾患の新たな予防戦略の構築につなげる。

研究成果の概要

我々は全身Elovl6欠損マウスおよび心筋細胞特異的Elovl6欠損マウスを用いて、横行大動脈縮窄術（TAC）による心肥大モデルを作成したところ、コントロール群で見られた心重量/体重比および間質線維化の増加および左室内径短縮率の低下が有意に改善し、心肥大や線維化に関わる遺伝子の発現が著明に抑制されることを明らかにした。その分子メカニズムとして、Elovl6の欠損により変化する特定の脂質がミトコンドリアの恒常性維持に重要な分子を増加させ、圧負荷に伴う不良ミトコンドリアの処理、マイトファジーを誘導し、過剰な酸化ストレスや炎症反応、細胞外マトリックスの産生を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリアは生体エネルギーを作り出す重要な細胞内小器官であり、そのエネルギー基質である脂肪酸との関連は密接である。生体は食事摂取により、多様な脂肪酸を外因性に取り込み、さらにはグルコースからも内因性に脂肪酸を合成するなど、量的・質的にも変動が生じやすい。我々の検討から、Elovl6による脂肪酸組成の変化がミトコンドリア品質の維持に関わることを初めて明らかにした。さらに、心臓のみならず肝臓、骨格筋、腎臓など代謝が活発な臓器において、脂肪酸組成の変化とミトコンドリア品質制御機構の臓器間での共通点を明らかにすることが出来れば、脂肪酸を基盤とした栄養療法など、多様な疾患予防への効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] FABP5 Is a Sensitive Marker for Lipid-Rich Macrophages in the Luminal Side of Atherosclerotic Lesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Enoura Aiko、Ogura Harumi、Sato Tomohito、Horikawa Makoto、Ishii Tomoaki、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Yokoyama Tomoyuki、Kawakami Ryo、Maeno Toshitaka、Setou Mitsutoshi、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 3 ページ: 666-676
  • DOI: 10.1536/ihj.20-676
  • NAID: 130008045574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary <scp>FABP1</scp> is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ryo, Matsui Miki, Konno Ayumu, Kaneko Ryosuke, Shrestha Suman, Sunaga Hiroaki, Hanaoka Hirofumi, Goto Sawako, Hosojima Michihiro, Kabasawa Hideyuki, Obokata Masaru, Koitabashi Norimichi, Matsui Hiroki, Sasaki Tsutomu, Saito Akihiko, Yanagita Motoko, Hirai Hirokazu, Kurabayashi Masahiko, Iso Tatsuya
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 4 ページ: 362-373
  • DOI: 10.1002/path.5775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced Fatty Acid Use from CD36 Deficiency Deteriorates Streptozotocin-Induced Diabetic Cardiomyopathy in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Kawakami Ryo、Syamsunarno Mas、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Hayakawa Noriyo、Koitabashi Norimichi、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 12 ページ: 881-881
  • DOI: 10.3390/metabo11120881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Yogi、Kawakami Ryo、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Koitabashi Norimichi、Obinata Hideru、Yamaguchi Aiko、Hanaoka Hirofumi、Hishiki Takako、Hayakawa Noriyo、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kurabayashi Masahiko、Iso Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 20809-20809
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77895-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DPP-4 inhibitor induces FGF21 expression via sirtuin 1 signaling and improves myocardial energy metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Nozomi、Koitabashi Norimichi、Matsui Hiroki、Sunaga Hiroaki、Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Yamaguchi Aiko、Obokata Masaru、Hanaoka Hirofumi、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 36 号: 1 ページ: 136-146
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01711-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Key factors affecting the integration of interprofessional education into human resources for health reform: a Lao People’s Democratic Republic case study (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Bumsuk、Phrasisombath Ketkesone、Shinozaki Hiromitsu、Vangkonevilay Phouthone、Bouphavanh Ketsomsouk、Prabouasone Khamphanh、Sounthavong Outhip、Tokita Yoshiharu、Makino Takatoshi、Matsui Hiroki、Saitoh Takayuki、Tozato Fusae、Kama Akinori、Watanabe Hideomi
  • 雑誌名: Journal of Interprofessional Care 巻: 33 号: 4 ページ: 356-360
  • DOI: 10.1080/13561820.2019.1646229
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of cardiac AMPK-FGF21 feed-forward loop in acute myocardial infarction: Role of adrenergic overdrive and lipolysis byproducts (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Hiroaki、Koitabashi Norimichi、Iso Tatsuya、Matsui Hiroki、Obokata Masaru、Kawakami Ryo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 11841-11841
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48356-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of the skin tissue structure using an ultrasonic diagnostic imaging device in patients undergoing open surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Oohashi Fumiya、Suto Takashi、Matsui Hiroki、Shirabe Ken、Uchida Yoko
  • 雑誌名: Skin Research and Technology 巻: 25(6) 号: 6 ページ: 821-829
  • DOI: 10.1111/srt.12727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced closed-state inactivation of mutant cardiac sodium channels (SCN5A N1541D and R1632C) through different mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Dharmawan Tommy、Nakajima Tadashi、Iizuka Takashi、Tamura Shuntaro、Matsui Hiroki、Kaneko Yoshiaki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 130 ページ: 88-95
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.03.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced transient receptor potential vanilloid 2 expression in alveolar macrophages causes COPD in mice through impaired phagocytic activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Hiroaki、Ueno Manabu、Maeno Toshitaka、Yamaguchi Koichi、Hara Kenichiro、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Nagasawa Masahiro、Kojima Itaru、Iwata Yuko、Wakabayashi Shigeo、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 19 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0821-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise endurance capacity ismarkedly reduced due to impaired energy homeostasis during prolonged fasting inFABP4/5 deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui M, Matsui H, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: BMC Physiol. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12899-019-0038-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in attitudes of undergraduate students learning interprofessional education in the absence of patient safety modules: Evaluation with a modified T-TAQ instrument (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Makino T, Tokita Y, Kishi M, Lee B, Matsui H, Shinozaki H, and Kama A
  • 雑誌名: Journal of Interprofessional Care 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 689-696
  • DOI: 10.1080/13561820.2019.1598951
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 心臓のミトコンドリアの品質維持を制御する脂肪酸の探索と病態意義の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹、須永 浩章、忠木 沙耶香、古川 希、磯 達也、松坂 賢、島野 仁、倉林 正彦、横山 知行
  • 学会等名: 第28回日本未病学会学術総会
• [学会発表] ケトン体による心筋エネルギー代謝の調節機構の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章、松井 弘樹、小保方 優、小板橋 紀通、磯 達也、横山 知行、倉林 正彦
  • 学会等名: 第28回日本未病学会学術総会
• [学会発表] Changes in fatty acid composition by Elovl6 regulates cardiac remodeling through maintenance of mitochondrial integrity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Sayaka Tadaki, Nozomi Furukawa, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: CVMW2020心血管代謝週間 (第37回国際心臓研究学会日本部会)
• [学会発表] Deranged fatty acid composition by Elovl6-knockout induces cardioprotective mechanism during pressure overload: a Potential New Therapeutic Target for Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: 忠木 沙耶香, 松井 弘樹, 須永 浩章, 古川 希, 川上 亮, 磯 達也, 小板橋 紀通, 松坂 賢, 島野 仁, 横山 知行, 倉林 正彦
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 競技サッカーの審判員を対象とした不整脈の発生頻度と自律神経系の変動解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 内藤 郁弥, 横山 知行
  • 学会等名: 第69回日本医学検査学会
• [学会発表] 急性心臓イベントにおける線維芽細胞増殖因子21（FGF21）の有用性に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章、松井 弘樹、横山 知行、倉林 正彦
  • 学会等名: 第69回日本医学検査学会
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症患者における血中脂肪酸組成の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 桑原 夏海, 前野 敏孝, 須永 浩章, 倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第27回日本未病学会学術総会
• [学会発表] 競技サッカーの審判員における不整脈頻度と自律神経系の変動解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井 弘樹, 内藤 郁弥, 横山 知行
  • 学会等名: 第27回日本未病学会学術総会
• [学会発表] 喫煙曝露肺気腫モデルにおける脂肪酸組成および脂肪酸伸長酵素Elovl6の病態意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 須永 浩章, 齊藤 美希, 松井 弘樹, 前野 敏孝, 増渕 裕朗, 磯 達也, 倉林正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6が心肥大および心臓線維化に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 忠木 沙耶香, 松井 弘樹, 須永 浩章, 磯 達也, 小板橋 紀通、松坂 賢、島野 仁、倉林 正彦, 横山 知行
  • 学会等名: 第66回北関東医学会総会
• [学会発表] Inhibition of fatty acid synthase in vascular smooth muscle cell ameliorates abnormal cell proliferation and experimental pulmonary arterial hypertension in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Satoko Furukawa, Nozomi Furukawa, Noromichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session (AHA) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in fatty acid composition by Elovl6 ameliorates pressure overload-induced cardiac remodeling through maintenance of mitochondrial integrity in cardiac myocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Tadaki, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Masahiko Kurabayashi, Tomoyuki Yokoyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session (AHA) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Serum Free Fatty Acid Composition as a Critical Regulator for Cardiac Fibroblast Growth Factor 21 Production in Patients with Acute Myocardial Infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Sunaga, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Nozomi Furukawa, Ryo Kawakami, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session (AHA) 2019
  • 国際学会
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科 生体情報検査科学講座 横山・松井研究室
  • URL: http://heart.health.gunma-u.ac.jp