分子シミュレーション解析と数理モデルによる肺がん分子標的薬の薬効予測の研究

• 研究課題/領域番号: 19K12202
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
• 研究機関: 富山大学 (2021); 名古屋大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 菅野 亜紀 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20457039)
• 研究分担者: 高岡 裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332281)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 分子シミュレーション / 薬効予測 / 数理モデル

研究開始時の研究の概要

近年、薬物有害反応（副作用）や薬物感受性（薬効）と薬剤標的分子の遺伝子変異との関連が明らかになりつつあり、例えば、肺がん分子標的薬は変異型上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝子検査結果に基づいて投与される。しかし、これまでに報告されたがん細胞でのEGFRの遺伝子変異では、一部を除きその薬物感受性は不明のままである。本研究では、肺がん分子標的薬と各変異型EGFRとの分子シミュレーション解析とその数理モデル化により薬効予測を可能にすることを目標とし、将来的には安全かつ効率的な薬剤投与の実現を目指す。

研究成果の概要

薬剤感受性（薬効）は、薬剤標的分子の遺伝子変異と関連することが知られている。本研究では、上皮成長因子受容体（EGFR）を標的とする、肺がん分子標的薬（EGFR-TKI）のゲフィチニブを対象に、EGFRの各変異型との薬物相互作用を分子シミュレーション解析により再現し、各変異型の薬物感受性に関わる特徴を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は、肺がん細胞で新規変異体の発見が続くEGFRに対して抗がん剤を選択する可否の判定を実現する手段を提供する点である。東アジアにおけるEGFR変異の頻度は高く、科学的な効果予測因子として認識されている。また、本研究の解析方法は、あらゆる分子標的薬の評価や創薬にも応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Indigo Plant Leaf Extract Inhibits the Binding of SARS-CoV-2 Spike Protein to Angiotensin-Converting Enzyme 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Hagiyama M, Takeuchi F, Sugano A, Yoneshige A, Inoue T, Wada A , Kajiyama H, Takaoka Y, Sasaki K, Ito A
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 23 号: 4 ページ: 274-274
  • DOI: 10.3892/etm.2022.11200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of infectivity of SARS-CoV2: Mathematical model with analysis of docking simulation for spike proteins and angiotensin-converting enzyme 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Y, Sugano A, Morinaga Y, Ohta M, Miura K, Kataguchi H, Kumaoka M, Kimura S, Maniwa Y
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 486373-486373
  • DOI: 10.1101/2022.03.30.486373
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] In Silico Drug Repurposing by Structural Alteration after Induced Fit: Discovery of a Candidate Agent for Recovery of Nucleotide Excision Repair in Xeroderma Pigmentosum Group D Mutant (R683W) (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yutaka、Ohta Mika、Tateishi Satoshi、Sugano Aki、Nakano Eiji、Miura Kenji、Suzuki Takashi、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 3 ページ: 249-249
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030249
  • NAID: 120007026365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an Exon Skipping Therapy for X-linked Alport Syndrome With Truncating Variants in COL4A5. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, Terakawa M, Takaoka Y, Omachi K, Takasato M, Takaishi K, Shoji T, Onishi Y, Kanazawa Y, Koizumi M, Tomono Y, Sugano S, Shono A, Minamikawa S, Nagano C, Sakakibara N, Ishiko S, Aoto Y, Kamura M, Harita Y, Miura K, Kanda S, Morisada N, and 6 others.
  • 雑誌名: Nat Commun . 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 2777-2777
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16605-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of the experimental procedure for prediction of conjugation capacity in mutant UGT1A1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yutaka、Takeuchi Atsuko、Sugano Aki、Miura Kenji、Ohta Mika、Suzuki Takashi、Kobayashi Daisuke、Kimura Takuji、Sato Juichi、Ban Nobutaro、Nishio Hisahide、Sakaeda Toshiyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 11 ページ: 225244-225244
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0225244
  • 査読あり / オープンアクセス