腫瘍組織多様性理解のための単一細胞に対する時空間内包型数理的解析手法の提案

• 研究課題/領域番号: 19K12215
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 片山 琴絵 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (40581195)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん / バイオインフォマティクス / 単一細胞解析 / シンボリックデータ / 接合分布関数 / 確率分布

研究開始時の研究の概要

腫瘍ゲノム解析の分野では細胞集団としての平均的がん細胞の特徴抽出では説明できない腫瘍内細胞不均一性を解明することが大きな課題となっている。がんの発生及び進化は時間的にも空間的にも複雑なメカニズムを持ち、転移等の命に関わる事象について説明しうる有用な情報を抽出し解釈することで実際の医療や創薬につなげていくことが重要な課題である。本研究では単一細胞解析に内包される細胞周期や時空間情報を確率的変動として記述することにより腫瘍細胞多様性の起源と進化を数理的解析手法を用いて明らかにするものである。

研究成果の概要

本研究は単一細胞解析において現在のほとんどの技術が細胞の破壊を必須としており、その時点での細胞情報を得ることはできても細胞自体の時間および空間情報の欠失がついてまわる問題を数理的モデルを用いて解決しようとするものである。
これまでの手法でプロセスの異なる複数個の細胞を区別のなく同一集団として扱うため、がんの発生メカニズムや転移といった現象を特徴付けるのに限界がありこれを数理的な観点から記述を定義を行い既存手法との比較見当を行なった。また単一細胞における細胞周期による揺らぎを確率分布として記述することにより腫瘍組織内のがん細胞の多様性を明らかとするモデルの構築を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

単一細胞解析において細胞の破壊を必須としており、時間および空間情報が欠失する問題を数理的モデルを用いて解決しようとするものである。
腫瘍組織内のがん細胞の多様性が「腫瘍内不均一性」としてがんの発生には、突然変異した細胞のクローンに起因するプロセスと、がん幹細胞から分化したプロセスの両方が関与していると考えられている。これまでの手法では、複数個の細胞を区別のして扱うことができなかったがこれを数理的な観点から細胞周期による揺らぎを確率分布とすることで腫がん細胞の多様性を明らかとするモデルの構築を行った

研究成果

• [雑誌論文] Early dynamics of circulating tumor DNA predict clinical response to immune checkpoint inhibitors in metastatic renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh Yoko、Nakano Kosuke、Katayama Kotoe、Yamamichi Gaku、Yumiba Satoru、Tomiyama Eisuke、Matsushita Makoto、Hayashi Yujiro、Yamamoto Yoshiyuki、Kato Taigo、Hatano Koji、Kawashima Atsunari、Ujike Takeshi、Imamura Ryoichi、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Shiotsu Yukimasa、Nonomura Norio、Uemura Motohide
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 2 号: 5 ページ: 462-469
  • DOI: 10.1111/iju.14816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative circulating tumor DNA enables the identification of patients with poor prognosis in upper tract urothelial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Koh Y, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Matsushita M, Hayashi Y, Wang C, Ishizuya Y, Yamamoto Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Kiyotani K, Katayama K, Yamaguchi R, Imoto S, Imamura R, Nonomura N, Uemura M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 1830-1842
  • DOI: 10.1111/cas.15334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients with Coronavirus Disease (COVID-19): Preliminary Baseline Report of Japan COVID-19 Task Force, a Nationwide Consortium to Investigate Host Genetics of COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Hiromu, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 113 ページ: 74-81
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2021.09.070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of targeted nanopore sequencing for the screening and determination of structural variants in patients with Lynch syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kiyoshiら著者24名. Kazuo Tamura 16番目の著者
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 11 ページ: 1053-1060
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00927-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Restoration of Bacteriomes and Viromes by Fecal Microbiota Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, Kosuke, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - 号: 6 ページ: 400-405
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] COVID-19 risk assessment at the opening ceremony of the Tokyo 2020 Olympic Games (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami Michio、Miura Fuminari、Kitajima Masaaki、Fujii Kenkichi、Yasutaka Tetsuo、Iwasaki Yuichi、Ono Kyoko、Shimazu Yuzo、Sorano Sumire、Okuda Tomoaki、Ozaki Akihiko、Katayama Kotoe、Nishikawa Yoshitaka、Kobashi Yurie、Sawano Toyoaki、Abe Toshiki、Saito Masaya M.、Tsubokura Masaharu、Naito Wataru、Imoto Seiya
  • 雑誌名: Microbial Risk Analysis 巻: - ページ: 100162-100162
  • DOI: 10.1016/j.mran.2021.100162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 32 号: 5 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Massively parallel sequencing of tenosynovial giant cell tumors reveals novel CSF1 fusion transcripts and novel somatic CBL mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Yusuke、Matsubara Daisuke (5th) etc
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 145 号: 12 ページ: 3276-3284
  • DOI: 10.1002/ijc.32421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated exome and RNA sequencing of dedifferentiated liposarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Makoto、Matsubara Daisuke (21th) etc
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13286-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Replication stress triggers microsatellite destabilization and hypermutation leading to clonal expansion in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuno Yusuke、Atsumi Yuko、Shimizu Atsuhiro、Katayama Kotoe、Fujimori Haruka、Hyodo Mai、Minakawa Yusuke、Nakatsu Yoshimichi、Kaneko Syuzo、Hamamoto Ryuji、Shimamura Teppei、Miyano Satoru、Tsuzuki Teruhisa、Hanaoka Fumio、Yoshioka Ken-ichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3925-3925
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11760-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic Heterogeneity Within Individual Prostate Cancer Foci Impacts Predictive Biomarkers of Targeted Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: VanderWeele DJ, Finney R, Katayama K, Gillard M, Paner G, Imoto S, Yamaguchi R, Wheeler D, Lack J, Cam M, Pontier A, Nguyen YTM, Maejima K, Sasaki-Oku A, Nakano K, Tanaka H, Vander Griend D, Kubo M, Ratain MJ, Miyano S, Nakagawa H
  • 雑誌名: Eur Urol Focus 巻: pii: S2405-4569(18) 号: 3 ページ: 30007-5
  • DOI: 10.1016/j.euf.2018.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著