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NER中間体がもたらす新たなDNA損傷生成とその防御応答の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K12319
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分63020:放射線影響関連
研究機関金沢大学

研究代表者

若杉 光生  金沢大学, 薬学系, 准教授 (80345595)

研究分担者 松永 司  金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードヌクレオチド除去修復 / DNA損傷応答 / 二次的DNA損傷 / DNA二本鎖切断 / ssDNAギャップ / DNA損傷応答反応 / DSB / ゲノム / シグナル伝達 / 癌 / 老化
研究開始時の研究の概要

生体内におけるDNA損傷応答反応の理解は、抗がん剤や効率的な治療法を開発する上で重要である。興味深いことに、生体を構成する大部分の細胞と同様な休止期の状態ではNERの後期過程が不完全な場合があり、不完全なNERの中間体がプロセッシングを受け、2種類の二次的なDNA損傷が生成する。重要な点は、NERの基質となるDNA損傷がよりリスクの高いものに変換されていることである。しかし、その生成メカニズムや意義は不明瞭である。本研究では、NER反応の中間体に作用するヌクレアーゼを明らかにし、その欠損の影響や制御機構を解析することにより、NER反応中間体のプロセッシングの生物学的意義の解明を目指す。

研究成果の概要

ゲノム安定性の維持に重要なヌクレオチド除去修復(nucleotide excision repair; NER)は、休止期ではその後期過程が完了しない場合がある。それが原因で二次的なDNA損傷が生じるが、その生成機構や修復系、そして生物学的意義は不明である。本研究では、二次的DNA損傷のうち二本鎖切断(DNA double-strand break; DSB)には非相同末端結合が機能し、細胞死を抑制することを明らかにした。また、二次的DNA損傷がゲノム不安定性を誘発する結果を得た。そして、NER反応中間体にヌクレアーゼが作用することでDSBが生成し、複数のヌクレアーゼが関与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、紫外線ではDNAにゆがみを生じる塩基損傷のみが生成し、S期以外の時期では最も重篤なDSBは生じないことが定説であった。一方で我々の実験結果は、休止期の細胞では紫外線によってもDSBが生成することを示していたが、そのメカニズムが不明であった。本研究においてその生成に関与するヌクレアーゼを同定し、そのメカニズムの一端を明らかにすることができた。また、「DNA損傷に対する防御機構であるDNA修復系が、その基質となる損傷をよりリスクの高いものに変換する」という生体特有の反応が遺伝的不安定性を引き起こす要因となりうることを示し、その修復系が重要な役割を果たしていることを実証した。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Camptothecin compromises transcription recovery and cell survival against cisplatin and ultraviolet irradiation regardless of transcription-coupled nucleotide excision repair2022

    • 著者名/発表者名
      Sakasai Ryo、Wakasugi Mitsuo、Matsui Tadashi、Sunatani Yumi、Saijo Masafumi、Matsunaga Tsukasa、Iwabuchi Kuniyoshi
    • 雑誌名

      DNA Repair

      巻: 113 ページ: 103318-103318

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2022.103318

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mapping of the regions implicated in nuclear localization of multi-functional DNA repair endonuclease XPF-ERCC12022

    • 著者名/発表者名
      Akahori Ryo、Takamori Chie、Wakasugi Mitsuo、Matsunaga Tsukasa
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: -

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ヌクレオチド除去修復反応の翻訳後修飾による高次調節2022

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、松永司
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 73 ページ: 105-109

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] CD28 confers CD4+ T cells with resistance to cyclosporin A and tacrolimus but to different degrees.2021

    • 著者名/発表者名
      Kawai, H., Yagyu, F., Terada, A. et al.
    • 雑誌名

      Asian Pac J Allergy Immunol.

      巻: -

    • DOI

      10.12932/ap-270820-0949

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells2020

    • 著者名/発表者名
      Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117 号: 25 ページ: 14412-14420

    • DOI

      10.1073/pnas.1920165117

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spironolactone-induced XPB degradation depends on CDK7 kinase and SCF<FBXL18> E3 ligase2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda, M., Matsuura, K., Kawai, H., Wakasugi, M. and Matsunaga, T.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 24 号: 4 ページ: 284-296

    • DOI

      10.1111/gtc.12674

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 14 号: 3 ページ: e0213383-e0213383

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0213383

    • NAID

      120006822506

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] DCAF7 is required for maintaining the cellular levels of ERCC1-XPF and nucleotide excision repair2019

    • 著者名/発表者名
      Kawara, H., Akahori, R., Wakasugi, M., Sancar, A., and Matsunaga, T
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      巻: 519 号: 1 ページ: 204-210

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.08.147

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 紫外線誘発細胞死を防ぐ休止期固有のDNA損傷応答反応2021

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、 宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、杉田恵理歌、山岸三恵、 石井利実、松永司
    • 学会等名
      第64回日本放射線影響学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 休止期のNER ギャップ中間体から生じるDSB の生成と修復機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、武井莉紗、宮口裕子、山岸三恵、田中秀樹、杉田恵理歌、石井利実、松永 司
    • 学会等名
      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] XPF の細胞内局在性に影響を及ぼす要因の解析2021

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、高森 千枝、若杉 光生、松永 司
    • 学会等名
      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 低分子化合物によるDNA修復因子ERCC1の分解誘導メカニズムの解析2021

    • 著者名/発表者名
      柳生知輝、宮崎幸太郎、松浦顕教、若杉光生、松永 司
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第133回例会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] DNA修復因子XPFの細胞内局在に影響を及ぼす新たな要因2021

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、高森 千枝、若杉 光生、松永 司
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] カンプトテシンは、TC-NERとは独立して、DNA損傷後の転写の回復を阻害し、シスプラチンや紫外線に対する殺細胞効果を増強する2021

    • 著者名/発表者名
      逆井良 、若杉光生、松井理、砂谷優実 、西條將文、松永司 、岩淵邦芳
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ERCC1-XPFの新規相互作用因子DCAF7の機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、川原弘明、若杉光生、Aziz Sancar、松永 司
    • 学会等名
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 低分子化合物で誘導されるNER因子分解反応のメカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      松永 司、上田将信、松浦顕教、柳生知輝、小田桐周平、河合秀彦、若杉光生
    • 学会等名
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] スピロノラクトンで誘導されるXPB分解のメカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      松永 司、若杉光生
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Impairments of the responses to NER-dependent secondary DNA damage by depletion of histone chaperone CAF-1 in quiescent human cells2019

    • 著者名/発表者名
      Kusunoki, T., Matsunaga, T., and Wakasugi, M.
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第62回大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 休止期のNERギャップ中間体で生じるExo1プロセッシングとDSB生成の生物影響2019

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、楠拓真、杉田恵理歌、山岸三恵、石井利実、松永 司
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会・ワークショップ「多様なDNA損傷応答機構のトランスアクション ーゲノム不安定性の病態解明と治療応用ー」
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] 放射線医科学の事典 ―放射線および紫外線・電磁波・超音波―2019

    • 著者名/発表者名
      大西武雄 監修/松本英樹 総編集/甲斐倫明 ・宮川清 ・柿沼志津子 ・西村恭昌 ・近藤隆 編
    • 総ページ数
      304
    • 出版者
      朝倉書店
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室ウェブページ

    • URL

      https://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室ウェブページ

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] 金沢大学医薬保健研究域薬学系 遺伝情報制御学研究室Webページ

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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